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头条英夫利西单抗医治儿童克罗恩病研究
头条英夫利西单抗医治儿童克罗恩病研究
本文作医院儿科武慧和李在玲，本文已发表在《儿科学大查房》年第四期。
综述目的克罗恩病（CD）患儿接受肠内营养、氨基水杨酸类药物、皮质类固醇类药物、免疫抑制剂及手术医治的效果欠佳，而英夫利西单抗（IFX）于年被批准用于医治儿童CD。
综述方法对近期与采取IFX医治儿童CD相干的文献进行检索与回顾，总结该药的医治效果和医治进程中存在的问题。
最新进展将IFX用于克罗恩病的引诱减缓及保持减缓均有效，可以引诱黏膜愈合，增进肛周瘘管闭合，减少激素使用剂量，增进生长发育的恢复，并提高生活质量。但是，运用IFX医治也存在一定风险，例如产生抗抗体，感染及肿瘤的产生风险增加等。如何肯定IFX的最好使用剂量及用药时间仍需进一步研究，未来可以通过监测血清药物水平及抗抗体的产生来指点用药。
总结IFX对CD及其合并症的医治有一定效果，但是也存在风险，因此对长时间运用IFX的获益与风险仍需权衡和评估。
引言
克罗恩病（Crohn’sdisease，CD）是一种慢性非特异性肉芽肿性肠炎，可累及全消化道，从口腔到肛门的任何部位，主要侵犯回肠、空肠，其次为结肠。目前其病因还没有明确，多数学者认为遗传因素、免疫因素及环境因素的共同作用致使了该病的产生[1]。该病在不同人群中的发病率波动在0.8/10万~9.7/10万之间[2]。近年来CD发生率逐年上升，尤其是在儿童中。一项关于炎性肠病（IBD）的流行病学研究显示，年至年北美洲儿童CD的发病率是年至年的两倍[3]。肠内营养、氨基水杨酸类药物、皮质类固醇类药物、免疫抑制剂及手术是该病的常规医治方法，但该病中断减缓、反复发作的临床特点使常规医治的效果不佳。英夫利西单抗（Infliximab，IFX）是一种人鼠嵌合的抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的免疫球蛋白1（IgG1）单克隆抗体（75%人源性，25%鼠源性），其被用于医治儿童CD已有将近10年。本文对其运用的现状及进展进行综述。
使用状态与机制
美国食品和药物管理局（FDA）首先于年批准将IFX用于医治成人中至重度活动性CD及合并瘘管的CD，直至年才批准将其用于儿童。在应用于医治CD的短短10几年里，IFX已体现出一定的医治效果，但也暴露出一些潜伏问题。
TNF-α是致使CD病发的一种重要细胞因子，有研究证实其在IBD黏膜上的表达增加[4,5]。过去研究者认为IFX医治CD的原理在于其可以中和TNF-α的生物学活性，并且在进行IFX医治后，局部炎症肠黏膜上表达产生TNF-α的细胞明显减少（50%）[6]。近年来的研究表明，IFX还可通过抗体依赖性毒性反应及补体依赖性毒性反应发挥作用[7]。
医治效果评价
引诱减缓医治
一项评估IFX医治儿童CD有效性和安全性的随机、多中心、开放性研究（REACH研究），共纳入例患儿，在第0、2、6周给予IFX（5mg/kg）医治后，88.4%的患儿得到有效的临床医治[儿童CD活动指数（PCDAI）较基线最少下落15点），58.9%的患儿取得了临床减缓（PCDAI分数≤10分）[8]。目前已有很多关于IFX引诱减缓医治的非随机、对比、小样本研究，但是由于这些研究在给药方式、对临床应对及减缓的定义、评价用药效果的时间点及是不是协同用药方面存在差异，致使对这些研究结果进行比较存在难度[9]。总体上，这些研究均显示，将IFX用于大多数儿童CD的医治是有效的，但是如果没有继续给予IFX进行保持医治，疾病复发的状态非常普遍。另外，IFX在引诱黏膜愈合方面是有效的[10]。2项针对CD患儿的前瞻性研究表明，经IFX医治后，大多数患儿内镜下及组织学表现均有明显改良[11,12]。
保持减缓医治
已有随机、双盲、安慰剂对比研究证实，将IFX用于成人CD的引诱减缓是有效的。在儿童中，目前还没有展开相干的随机、双盲、安慰剂对比研究。在REACH研究中，将例儿童随机分为2组接受IFX保持医治，即A组（间隔8周给药）和B组（间隔12周给药）。在医治终点时（医治第54周），A组患儿中56%取得了临床减缓（PCDAI分数≤10分），而B组患儿中仅24%得到临床减缓（P0.01）。该研究证实在运用IFX医治儿童CD的保持减缓阶段，间隔8周给药优于间隔12周给药。在这项研究中，31%的患儿因丧失对药物的反应需要调剂给药方式，调剂策略包括上调每次药量至10mg/kg、将用药间隔时间缩短至8周或上述2者均采取。这些调剂策略使75%的患儿重新取得了临床减缓[10]。另外一项针对儿童活动性CD保持减缓医治的随机开放性研究证实，按计划给药的策略优于按需给药[13]。在用药进程中需调剂用药剂量及用药间隔时间以保持临床减缓[14]。综上所述，IFX在儿童CD的保持减缓医治阶段是有效的，但须调剂用药剂量或用药间隔以到达最好临床疗效（保持临床减缓）。
目前公认的观点为，对常规药物医治无效或不耐受的中至重度CD患儿，可将IFX用于引诱减缓及保持医治。推荐的给药方法以下：分别在0、2、6周给予IFX5mg/kg（引诱减缓医治），对临床有效者，继续间隔8周给药1次，作为保持减缓医治[15]。为了延长临床减缓的持续时间，必要时需进行药物剂量及间隔时间的调剂。
对合并瘘管及肠外表现CD的医治
临床上瘘管的产生是运用IFX医治CD的一项指征。Crandall等对REACH研究中合并有肛周疾病的31例CD患儿进行分析，其中22例患儿医治初即合并有肛周疾病，而另外9例患儿则在医治进程中出现肛周疾病。前者在接受了单剂IFX医治后，9例患儿的肛周疾病得到了减缓，在医治终点（医治第54周），15例患儿得到了完全临床减缓，5例患儿得到部份减缓。医治进程中出现肛周疾病的9例患儿，在接受IFX医治的第54周，有7例患儿得到临床减缓，其余2例无临床应对。整体而言，IFX对医治合并瘘管的儿童CD是有效的[16]。
约30%IBD患儿合并最少一种以上肠外表现，可累及肌肉、骨骼、皮肤、眼睛及肝胆管的不同部位。将IFX用于医治合并有坏疽性脓皮病、结节性红斑、原发性胆管炎合并胰腺炎、骨髓炎等的IBD可能有效。研究证实，IFX对医治合并有坏疽性脓皮病及葡萄膜炎的儿童CD有效[17]。
生长发育障碍是儿童CD的一种常见合并症，可将恢复正常生长发育作为医治成功的一项重要指标。目前认为长时间营养不良及促炎性细胞因子的直接作用是造成CD患儿生长发育障碍的主要因素[18]。
有研究者发现，特别是在青春期前及青春期初期，运用IFX医治儿童难治性CD可明显改良儿童身高增长速度及身高年龄的标准差水平（z值）[19]。REACH研究也表明运用IFX医治对儿童线性增长有一定积极作用。骨龄最少落后1年患儿的z值在医治第30周（SD提高0.3）和第54周（SD提高0.50）均有显著改良。Thayu等[20]认为，运用IFX医治可以影响骨构成的生物学标记物。在IFX引诱减缓医治期间，血清骨特异性碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原的氨基末端肽、尿胶原交联C末端肽有显著升高，并与医治第54周时Z值改良有关。虽然，其他一些研究也显示Z值及身高生长速度显著提高[21,22,23,24]，但是Pfefferkorn[25]却认为，在患儿被最初诊断为CD的2年内，延续使用免疫抑制剂及IFX医治，可使其表现出生长发育滞后。
提高营养水平、增进追逐生长是运用IFX医治儿童CD的主要目标，特别是对青春期前及青春期初期的患儿。因此，在随访这些患儿的进程中，应当常规进行生长发育指标的监测，上述指标无改良可以作为医治失败的一项标准。目前大多数研究数据均支持在青春前期及青春期初期运用IFX医治，对合并生长发育障碍的患儿，该医治具有恢复其正常生长水平的积极作用。
降阶梯医治
Kugathasan等[26]评估了15例难治性CD患儿，在病程初期及病程晚期接受IFX医治的不同临床效果。医治初有14例患儿得到迅速有效的临床减缓。在这14例患儿中，6例患儿的病史短于2年，而另外8例患儿的病史擅长2年。在医治第10周，14例患儿的临床疗效无差异。而在医治的第32周，所有病程擅长2年的患儿都丧失了对药物的应对反应，而病程短于2年的患儿中仍有50%对药物有应对反应。在另外一项类似的研究中，Lioti等[27]报告了22例难治性CD及合并瘘管CD患儿的医治效果，其中6例病程短于1年，而另外16例病程擅长1年，在经过16周IFX医治后，病程短的6例患儿较病程长患儿的PCDAI评分下降更加显著，而且病程短患儿的瘘管得到了更有效的医治。以上研究证实，IFX医治效果在病程短的患儿中更佳，该结果提示在对CD患儿进行医治时，初期运用IFX医治的效果优于晚期运用IFX医治。
上述研究得出的结论促使了降阶梯医治方法的产生。在对CD成人患者进行的研究中，有证据表明降阶梯医治可以改变CD自然病程。但是，在对CD患儿的医治中，有关降阶梯医治的探索是有限的[28]。在2例个案报告中，将IFX分别作为得了CD的14岁男孩及12岁女孩的一线医治。在接受了2剂IFX注射后即观察到很好的疗效，且疗效分别延续至5个月和7个月。近期韩国一项回顾性研究分析了3种不同医治方法对36例新诊断为CD患儿的效果，随访2年，将36例患儿分为3组。A组（10例）患儿接受口服布地奈德引诱减缓，口服美沙拉秦维持减缓，B组（13例）患儿接受口服布地奈德及硫唑嘌呤医治，C组（13例）患儿首先接受IFX引诱减缓，随后接受IFX及硫唑嘌呤保持减缓。随访1年后，3组患儿的疾病复发率（定义为PCDAI评分10分）有很大差异，A组与C组的复发率分别为80%及23%（P=0.），B组与C组的复发率分别为62%和23%（P=0.）。随访2年后，A、B、C3组的复发率分别为90%、77%和39%。这项研究的局限性为纳入的病例过少、回顾性数据分析及医治效果评价有潜伏偏倚[29]。
虽然这些有效的数据支持初期运用IFX可改变疾病的病程，但由于长时间运用IFX存在潜伏风险，因此这项结论尚需通过大样本量的前瞻性研究加以证实。
医治中的问题
IFX的免疫原性
协同用药
IFX医治的不良反应
小结
（此处内容略，具体请见全文）
（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他
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