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NEJM 病例挑战：克罗恩病还是肠结核？
NEJM 病例挑战：克罗恩病还是肠结核？
本日问题：克罗恩病的病理表现你还记得么？
本文就有答案。
当老年患者出现体重减轻、腹痛、腹泻和回盲部肿块时，一般斟酌为肿瘤、感染和克罗恩病等疾病，但病情复杂经常需要抽丝剥茧方能水落石出。近日，医院的Yajnik等报导了1例老年男性出现体重减轻、腹痛、腹泻和回盲部肿块的病例，发表在近期的NEJM杂志上，让我们一起1探究竟吧。
病例介绍
患者男，80岁，主因「厌食、体重减轻、腹痛、腹泻和回盲部肿块」入院。基础疾病包括：终末期肾病、2型糖尿病、外周动脉疾病、高血压、冠状动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、腹主动脉瘤、高脂血症和痛风。3年前患者曾因颈痛初次入该院急诊。颈部CT结果显示颈椎椎间盘疾病和左上肺结节（直径8mm）。
初次救治3月后，复查胸部CT较前无明显改变。初次救治5月后，复查FDG-PET-CT显示：左上肺结节直径增大至1cm，FDG摄取增高；原有结节的邻近部位发现1直径为7mm新结节；右肺中叶亦出现结节；另外，胃部出现散在的FDG摄取增高；回盲部附近的回肠和盲肠壁增厚，伴随炎性脂肪周围条纹征（图1）。患者谢绝肺活检、上消化道内镜和结肠镜等检查。
图1.A为FDG-PET扫描结果，显示左肺上叶有1结节（箭头头部）和回盲瓣区域（箭头）的FDG摄取增高；B为相应的轴位CT扫描结果，显示左上肺叶有1直径为1cm的结节（箭头）；C为相应的冠状位CT扫描结果，提示回盲部（箭头）肠壁增厚和脂肪周围条纹征，肾下腹主动脉瘤（星号）
初次救治9月后，患者门诊行结核菌素实验，结果示针刺处出现直径为8mm的硬结。随后胸透检查，并未发现明显肺部病变。
图2.A～E图是病程不同时间段冠状位CT扫描的结果，显示末端回肠及回盲瓣持续性增厚和脂肪周围条纹征（箭头）；腹膜后发现高度衰减的液体（图A，星号），与右肾被膜下血肿而至的出血表现符合；发现1肾下腹主动脉瘤（图B，星号），C和D图可见腔内修复
初次救治后11月，患者因急性右下腹痛入该院急诊。静注造影剂后行腹部和骨盆CT，结果显示右肾旁前间隙有1血肿，为右肾被膜下血肿，血液外渗至腹膜后间隙（图2A）。另外，回盲部的软组织肿块体积增大。予行右肾动脉螺圈栓塞术。
住院第4天，行结肠镜检查，可见回盲部一大小约4×2cm的非阻塞性蕈状肿块（图3）。活检结果显示为严重的慢性活动性结肠炎伴纤维素性脓性渗出物。
图3.结肠镜显示回盲部可见4×2cm的非阻塞性蕈状肿块
住院第11天，复查结肠镜及上消化道内镜，除回盲部肿块外还发现：在食管下2/3处有数个呈斑片状散布的小炎性结节；胃体部渗出性溃疡；胃窦部有数个非出血性浅表溃疡；十二指肠球部出现弥散的黏膜红斑。组织学检查示腐蚀性胃炎伴反应性隐窝增生、慢性活动性回肠炎、回结肠炎伴溃疡及非坏死性肉芽肿。微生物检查未发现真菌和抗酸杆菌。患者出院，带药为奥美拉唑。
出院后8周，患者因排便次数增多救治于该院胃肠门诊，排便次数为2～3次，大便成形、不带血且便时无疼痛。患者食欲消退但无腹痛，体重减轻约13kg，腹部查体无异常。实验室检查发现：红细胞沉降率和C反应蛋白水平均上升。随即增加患者奥美拉唑的使用剂量。
在本次入院前19月，患者因腹泻、右下腹痛及触痛5天救治。患者体重继续减轻至59.3kg。大便培养结果显示肠道病原菌阴性，艰苦梭菌检查阳性。口服甲硝唑医治10天后腹泻频率减少，但停药后病情反复。后改用万古霉素医治14天，症状减缓。
在本次入院前16月，患者因出现严重右下腹痛再次入该院急诊。实验室检查结果为：血红蛋白水平及总铁结合力下落，尿素、血肌酐、血沉及铁蛋白水平上升。静注造影剂后行腹部和骨盆CT检查，结果显示末端回肠肠壁不规则增厚伴轻度炎性脂肪周围条纹征（图2B）。
随后，患者在行血透医治的同时入住该院，予环丙沙星和甲硝唑医治3天后腹痛减缓。大便培养、虫卵及寄生虫检查均为阴性，而艰苦梭菌检查结果为阳性。停用环丙沙星，口服甲硝唑医治后14天出院。
尔后患者因腹痛、腹泻及黑便、发热等缘由反复入住该院，反复查艰苦梭菌检查结果为阳性，结核杆菌IFN-γ释放实验结果阳性。反复予抑酸药物及抗生素医治，效果不佳。曾斟酌患者诊断为克罗恩病，建议患者行泼尼松和甲氨蝶呤医治，但患者谢绝。
本次救治当天，患者因呼吸急促乘救护车入该院急诊。患者诉自上回住院开始后出现渐进性乏力和衰弱，且在本次救治当天不能自行起床。患者于22年前从东南亚移民至新英格兰，现与妻子和女儿居住在新英格兰的城市区域。否认胃肠道、肾脏和免疫缺点性疾病家族史，否认大量饮酒史、吸烟史或吸毒史。
体格检查显示：体型瘦弱，慢性病容；体温为36.7℃，脉搏为次/min，血压为/65mmHg，呼吸频率为16次/分，血氧饱和度为97%；后下肺听诊可以闻及捻发音；腹部轻压痛，下肢水肿。
实验室检查结果显示：血红蛋白水平显著下落，中性粒细胞百分比、血钾、尿素、血肌酐、肌钙蛋白T、NT-proBNP、乳酸及C反应蛋白水平显著上升。胸片显示间质性肺水肿，双侧少许胸腔积液，左肺下叶有融会性团块影。随后患者进行了血透，呼吸急促症状得到改良，但衰弱和乏力症状并没有改良，再次入住该院。
鉴别诊断
患者为80岁老年男性，病史较复杂，表现为多年的间断性腹痛、腹泻、胃肠道出血、厌食和体重减轻。虽然患者进行了大量的检查和屡次住院，但仍未能确诊。考虑到患者的年龄和相干检查结果，需怀疑易发生于回盲部的疾病，包括肿瘤、克罗恩病和感染。
1.肿瘤
（1）结肠或小肠肿瘤
结肠和小肠肿瘤常见于老年患者，此患者PET结果有相干发现。在内镜下，病变常表现为蕈伞状。肿瘤常进展为侵袭局限性阻塞，随后转移到肝脏。本例患者最初的病理检查中发现肉芽肿，但肉芽肿其实不常见于这些肿瘤。另外，患者的肠道病变在屡次检查中不随着时间产生改变，并没有证据表明有肿瘤转移到肝脏。综合上述缘由，结肠或小肠肿瘤的诊断在此病例中其实不成立。
（2）类癌
类癌可以累及回盲部和阑尾，转移到肝脏可产生类癌综合征。类癌的内镜下改变，主要表现为粘膜下肿块和溃疡性病变，在极少数情况下才表现为蕈样肿块。中肠类癌是增进结缔组织增生的，结果致使的炎症可增进纤维化和肠系膜扭曲。但是，组织学检查发现肉芽肿也不是类癌的经典病理学改变。
（3）原发性胃肠道淋巴瘤
原发性胃肠道淋巴瘤也可产生在回盲部和阑尾。淋巴瘤是低级别病变且伴FDG摄取增加，并可持续数月，上述特点都与此例患者符合。在内镜下，病变可以在上消化道表现为溃疡状，在小肠表现为瘜肉状，而在结肠可表现为蕈状。此例患者在上消化道内镜中表现为溃疡病变，而在结肠镜中可发现蕈状病变。
但是，主治医师怀疑此例患者胃溃疡是慢性病致使的，与回盲部肿块其实不属于同一疾病。虽然在此例患者中需要斟酌原发性胃肠道淋巴瘤，但瘜肉是霍奇金淋巴瘤患者的经典表现，故此例患者不斟酌原发性胃肠道淋巴瘤。
2.克罗恩病
通过病情介绍，斟酌此例患者为炎症性肠病，并在之前的病程中进行了针对克罗恩病的医治。克罗恩病常累及回盲部和末端回肠，可发生于任何年龄段的人群。但是，在克罗恩病的老年患者中很少出现胃部病变。另外，克罗恩病也与FDG摄取增高相干。内镜检查中，20%～25%的克罗恩病病例可见瘜肉，可持续数月，上述特点都与此例患者病情符合。
3.感染
细菌、真菌和结核感染都可发生于回盲部。细菌和真菌感染常表现为急性，故而至疾病常为进展性。肠结核是一种慢性疾病，常延续数月。肠结核可发生于任何年龄段人群，且与FDG摄取增高相干，内镜下表现很难与克罗恩病相鉴别。溃疡、瘜肉和蕈状病变都可出现在感染性疾病中，肉芽肿可以出现在20％～25%的病例中。结核杆菌的负荷常较低，故抗酸染色常显示为阴性。
此病例诊断的一个线索是在本次救治前11个月，结核杆菌IFN-γ释放实验为阳性。在临床表现方面，患者有进行性贫血和白细胞增多、血沉和C反应蛋白水平均较高。腹部CT检查显示回盲部炎症性改变，伴随肠壁增厚和肠系膜脂肪周围条纹征。
综上所述，上述发现与与原发性上皮、间质或神经内分泌癌或淋巴瘤的表现其实不一致，而其他可能的缘由（如胃肠道淀粉样变、Whipple病、闭塞性或非闭塞性肠系膜缺血及间质性肿瘤）一般不与炎症性肿块相干。肠系膜脂肪周围条纹征支持此病例为炎症性疾病，故克罗恩病和肠结核是最有可能的诊断。
4.克罗恩病比较肠结核
临床上区分克罗恩病和肠结核较困难，因二者在临床表现、影象学、实验室检查和内镜下改变及组织学检查发现肉芽肿方面均有堆叠。将肠结核的患者误诊为克罗恩病可能让患者接受糖皮质激素和生物制剂医治，而上述药物可以致使疾病进展，终究增加发病率和死亡率。而将克罗恩病患者误诊为肠结核，可能让患者接受长程的抗结核医治，且延误克罗恩病所必须的免疫抑制医治。
两种疾病起病均较藏匿。腹泻、便血和肠外表现更常见于克罗恩病患者，但肠结核可累及的肺外部位类似于经典的克罗恩病肠外表现（反应性关节炎、结节性红斑和葡萄膜炎）所累及的部位。
腹水和发热更常见于肠结核。两种疾病均能累及回肠和结肠肠段，只累及末段回肠常见于克罗恩病，而同时累及回盲部和回盲瓣则常见于肠结核的患者。在克罗恩病的患者中，黏膜损伤常表现为鹅卵石样改变及裂隙状溃疡，而肠结核的溃疡常为横行溃疡。
另外，肠结核患者更容易出现肉芽肿，且肉芽肿常呈融会状并较克罗恩病而至的肉芽肿大。肠结核组织抗酸染色的阳性率大概为20%～25%，份子学技术（如PCR）可以提高诊断的阳性率。
在本次救治中，患者并未出现腹泻、便血、肠外表现或肛瘘（克罗恩病的典型表现）。在内镜下可发现炎性肿块，组织学检查并未发现抗酸染色阳性的细菌。但不能排除肠结核诊断，由于抗酸染色检查的灵敏度其实不高，其缘由可能是结核菌量太少。
患者原籍东南亚，结核是地方病，而结核杆菌的IFN-γ释放实验结果阳性，提示既往感染。结核可以在患者体内潜伏数十年，当患者免疫受损、长时间使用糖皮质激素、糖尿病、肾衰和肿瘤时可以再激活。此患者具有多种风险因素，包括使用糖皮质激素、肾衰和糖尿病。综上，考虑到结核的可能性大，对患者再次进行结肠镜并进行结核的相干活检、培养和PCR检查。
病理讨论
对第1次结肠镜所取的标本再次检查，发现结肠黏膜出现严重的慢性活动性结肠炎伴隐窝炎及纤维素脓性渗出（图4A）。对第2次结肠镜所取的回盲部标本再次检查，结果发现慢性活动性回结肠炎伴溃疡和非坏死性肉芽肿构成（图4B）。再次进行抗酸染色检查，也未发现有抗酸染色阳性的细菌，提示需要再次获得组织样本进行检查。
随后行第3次结肠镜检查，回肠标本活组织检查发现溃疡性黏膜伴肉芽组织构成和坏死伴栅栏样组织细胞构成（图4C）。另外，肉芽组织和坏死区域进行抗酸染色显示强阳性。这些结果与结核性回肠炎诊断符合。涂片抗酸染色、PCR检测都呈阳性，肯定了结核杆菌为病原菌，上述结果均支持肠结核诊断。
图4.A为对首次结肠镜检查获得的标本再次进行组织学检查，发现慢性活动性回肠炎（黏膜固有层膨胀、黏膜内中性粒细胞浸润和结构紊乱）；B为对第2次结肠镜检查获得的标本再次进行组织学检查，结果发现慢性活动性回肠炎伴非坏死性肉芽肿构成（箭头）；C为本次救治结肠镜检查获得的标本活检，结果发现坏死区域有大量抗酸染色呈阳性的细菌
医治
患者在等待最后1次检查结果时，同时予四联抗结核药物医治（异烟肼+维生素B6、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺）。数天后，腹泻改良，随后计划对患者进行传统的二联药物医治2月+4联药物医治4～7月以到达临床减缓。
但是，患者延续出现疲乏、恶心，故患者一直在院医治。在患者住院进程中，胸痛进一步发展，后出现心跳骤停。抢救后转移到该院心脏科，其亲属选择安慰性医治措施，患者终究死亡。
终究诊断
肠结核
随着内镜和病理诊断技术的发展，胃肠道疾病的发现和诊断变得愈来愈便利，但在临床上克罗恩病与肠结核的鉴别依然是个困难。在此病例中，由于患者是老年人且基础疾病较多，病情较复杂，在经过相当长的诊治进程才终究确立肠结核的诊断。因此，对临床上的复杂病例，我们要善于发现蛛丝马迹，并采取审慎的态度去寻觅致使疾病产生的首恶。
消化君说
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