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听课笔记克罗恩病术后复发处理原则
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克罗恩病术后复发处理原则
刘占举
医院消化内科
术后复发的定义：
临床症状复发：包括腹泻、腹痛、血便、肠外表现出现、瘘管出现、体重下降、生活习惯受影响。伴有贫血、维生素缺乏、骨密度降低。患者常在就诊时就能确诊复发。手术后患者，大多数在再次接受治疗或手术时确诊复发。
内镜下复发：内镜检查时再次发现有肠黏膜炎症改变。例如肠黏膜血管纹理模糊/消失、充血水肿、糜烂、溃疡、狭窄、瘘管出现等。常在术后6-12月复查，判断术后炎症复发。
术后复发的诊断
临床诊断：出现一系列临床症状。
生物标记物指标：
1.CRP：肝细胞产生的急性期蛋白，受IL-6、IL-1b、TNF刺激分泌。CRP10mg/L提示临床症状复发。2.粪钙卫蛋白：肠道内PMN、单核细胞分泌的抗细菌和霉菌钙-锌结合蛋白。粪钙卫蛋白≥-μg/g提示内镜复发，敏感性为43%-89%，特异性为43%-88%。术后6个月，粪钙卫蛋白51μg/g且内镜缓解的患者提示持续缓解。
内镜诊断：
1）使用胶囊内镜了解全消化道炎症分布（检查前排除可能性的狭窄和梗阻）。
2）内镜下判断术后吻合口或者近端回肠黏膜炎症复发，主要依据Rutgeerts标准来判定。i0:黏膜正常，无炎症和溃疡；i1:≤5溃疡灶；i2:5溃疡，溃疡之间黏膜正常；i3:散在溃疡灶，弥漫性炎症黏膜改变；i4:弥漫性大溃疡，黏膜结节样增生，狭窄。i0和i1级认为处于内镜缓解，80-85%患者3年内无临床症状复发；i2、i3、i4级3年内临床症状复发率分别为15%、40%和90%。
术后临床症状复发常滞后。CRP、粪钙卫蛋白也不能准确预测术后复发。内镜下黏膜炎症复发，先于临床症状复发。严重的内镜复发预后较差，提示临床复发率高。内镜黏膜分级≥i2者认为临床复发，是诊断复发的金标准。
复发的诱因和发生机制
复发的诱因：
（一）病人相关的——年龄、吸烟
吸烟是复发的重要因素，尤其在女性患者。吸烟明显加术后内镜下、临床症状复发，对于大量吸烟者（15支/天）复发率更高。
（二）疾病相关的——肠管病变、合并症
病程短、有肠管狭窄和穿透样炎症、病变范围广、严重程度重、回结肠吻合、尤其是穿透性病变（穿孔、脓肿、瘘管）与复发相关。
（三）手术相关的——手术方式、缝合等
端-侧吻合、侧-侧吻合优于端-端吻合，手术范围广、发生并发症以及出现黏膜内非干酪样肉芽肿、输血等与复发相关。
复发的机制：
仍不清楚具体的机制，肠道细菌抗原可能是重要激发因素。肠黏膜固有性和获得性免疫应答异常引起组织炎症损伤。CD发病机制（肠道菌群改变、免疫异常。基因易感性、环境因素等）参与了术后复发的全过程。
术后内、外科的处理
预防：CD术后预防重于治疗，通过戒烟、养成良好的生活习惯、肠内外营养、药物治疗进行预防。
药物治疗：
5-ASA
使用5-ASA预防术后复发仍存在着争议。既往临床分析发现术后口服ASA，可降低CD术后复发率和炎症程度。临床荟萃分析发现，ASA仅能降低18%患者内镜下复发。建议一些无症状的低危患者无需使用预防性治疗。ECCO指南推荐：2g/dASA预防和治疗使用。预防和降低复发的疗效有限，容易延误治疗。
抗生素
术后7天内开始使用甲硝唑（20mg/kg/d），连续3月，明显降低CD术后内镜下复发。术后1周使用奥硝唑（1g/d）治疗1年，临床复发率降低。因长期使用有严重的并发症，长期应用受限。
糖皮质激素
预防CD复发无效。强的松可能对部分复发患者肠黏膜炎症修复有效，但因长期使用伴随严重副作用，疗效仍有待观察。不主张长期维持治疗。布地奈德长期预防复发无优势。
免疫抑制剂
药名
作用
适应症
用量mg/kg.d
不良反应
AZA
干扰嘌呤生物合成
缓解期，维持，预防复发
1-2
骨髓抑制，过敏反应，胰腺炎
6-MP
在肝中转化为嘌呤而起作用
缓解期，维持，预防复发
1-1.5
同上
有效维持病情缓解，长期维持使用可有效预防CD术后复发。对于吸烟或者非吸烟者均可以使用。对于出现严重骨髓抑制和肝肾功能损伤者，减量或停用，必要时检测TPMT酶活性、基因多态性，以及NUDT15或FTO基因突变。
肠内营养
尽管近年来国内外有报道，肠内、外营养治疗有一定疗效，但对复发的长期预防和治疗仍不肯定。
生物制剂
术后IFX或ADA治疗，良好的预防和治疗效果。
研究1：
年Gastroenterology一篇研究，纳入24例CD患者，手术后2-4周内开始使用IFX治疗（5mg/kg），0、2、6周使用，然后每8周使用一次，直至54周。结束1年后2-4周内复查内镜，观察黏膜炎症复发情况。结果发现IFX治疗降低内镜复发，使用IFX组一年内90.9%患者处于缓解状态，而对照组仅15.4%患者处于缓解状态。
研究2：
年InflammBowelDis发表的一项研究，考察IFX对CD术后复发3年预防研究。15例CD术后患者，手术后4周内开始使用IFX治疗（5mg/kg，q8wk)，持续3年。分别在1、3年时间点复查内镜，观察黏膜炎症复发情况。结果显示连续3年使用IFX可有效预防CD术后病情复发。
研究3：
年发表在Gastroenterology的PREVENT研究。收集了来自美国、加拿大、欧洲等个中心的CD患者，接受回-结肠切除术。术后45天内使用IFX治疗（5mg/kg）周。临床复发定义为CDAI分或基线水平升高70分；内镜复发定义为评分≥i2。
治疗76周后，IFX组与对照组临床复发率：12.9%vs20%。内镜下复发率：30.6%vs60%（P0.）；根据内镜下评分（≥i2），复发率分别为22.4%是51.3%（P0.）。CD术后IFX治疗，虽没有观察到降低临床复发，但可以降低内镜下复发。
既往接受IFX治疗，或超过1次手术史，临床复发率风险高。
研究4：
年JCrohnColitis上的研究，关于Adalimumab预防CD术后复发。8例CD患者术后使用ADA/80mgADA,40mg隔周一次,在6、24月后分别有1例复发。
15例CD患者术后半年发现有复发（≥i2），使用ADA治疗，24月后有3例i0；6例i1；6例i2。ADA疗效良好，尤其早期使用。
研究5：
ADA预防CD术后复发的多中心短程研究，年发表于AlimentPharmocolTher杂志。例高危CD患者（吸烟、穿透、≥2次）术后接受甲硝唑三月+AZA/6-MP；如不耐受改为ADA。
半年后，AZA组内镜下复发为33/73(45%)，ADA组6/28(21%)。高危患者ADA显示良好疗效。
免疫抑制剂和生物制剂联合治疗：显示较好的耐受性、效果好。
结论
CD术后患者应及时进行高危因素预测；早期进行内镜复查，若出现复发应积极采用升级药物治疗；合理选择免疫抑制剂和生物制剂。
低风险人群：病史10年（无吸烟，首次手术狭窄10cm），术后6-10月内镜复发10%。这类患者无需治疗，6-12月内镜复查，无复发继续1-3年复查内镜，若复发则使用免疫抑制剂或生物制剂治疗。
中度风险人群：病变部分10cm，手术史10年。此类患者建议使用免疫抑制剂，6-12月内镜复查，无复发继续使用，若复发则转换为IFX。
高度风险人群：2手术、穿孔、穿透性病变、吸烟、免疫抑制剂无效。这类患者建议使用IFX+免疫抑制剂，6-12月内镜复查，无复发继续使用，若复发转换其他生物制剂或加量。
(本文基于学术会议内容个人学习笔记，不代表讲课专家观点，仅供学习交流）
本周精彩内容提要（点击回看↓）
01
英夫利西单抗和阿达木单抗治疗UC：是否有区别？
02
临床实践中的黏膜愈合：单中心的儿科IBD经验
03
全壁愈合与CD患者更好的长期临床结局相关
04
CD患者早期治疗干预影响临床结果的风险矩阵预测模型
05
[全国消化年会速递]中国克罗恩病登记研究
