TCF1在结肠癌中限制表皮内淋巴细胞的

治疗白癜风诀窍 http://m.39.net/pf/a_6985653.html
撰文｜风消化道上皮组织构成机体最大的黏膜组织。上皮的单层细胞在隔离组织与肠腔内容物进而维持内稳态发挥重要作用。肠上皮中存在一群特殊的非典型淋巴细胞（Intraepitheliallymphocytes，IELs），主要是T细胞（T-IELs），可以起到免疫监视的作用。T-IELs分为胸腺来源的γδ和αβT细胞以及外周诱导而来的αβT细胞。T-IELs持续感知肠道微生物菌群，饮食，病原微生物和炎症等周围环境的改变并维护肠道稳态。最近的研究强调了T-IELs在肠道和全身性疾病的作用，如肠炎(Nature

γδ上皮内淋巴细胞效应蛋白API5影响克罗恩病遗传易感性；Science丨共生菌抗原通过诱导肠道T淋巴细胞分化来缓解肠炎)，肠癌，糖尿病和动脉粥样硬化（Nature丨心血管疾病与肠道免疫细胞代谢活动密切相关；CellMetab

胰高血糖素样肽1（GLP-1）在控制代谢、菌群和T细胞诱导的炎症中的不同作用）。虽然多种因素和转录因子被认为与IELs的发育和定位有关，例如IL-15，CD，GPR55，Ahr,T-bet,Runx3,和ThPOK，但是肠道T-IELs的功能调节机制和T-IELs在肠道的分布以及转录组特征仍旧不清楚。年10月6号，澳大利亚奥利维亚牛顿-约翰癌症研究所的LisaA.Mielke研究团队在ScienceImmunology杂志在线发表题为TCF-1limitsintraepitheliallymphocyteantitumorimmunityincolorectalcarcinoma的研究文章。该论文通过单细胞测序描绘胃肠道不同区域的表皮内淋巴细胞转录组特征并揭示TCF-1作为结肠特异性表皮内淋巴细胞的长期维持和效应功能调节转录因子。作者首先使用单细胞测序分析C57BL/6小鼠胃肠道（Gastrointestinaltract，GI）不同区域（胃，小肠，盲肠和结肠）的IELs。在这16群IELs中，大部分来自小肠，盲肠和结肠的IELs表达CD3e，表明为T细胞；而在胃中仅有极少部分细胞为T细胞。许多小肠和结肠的IELs表达Trdc，表明为γδT细胞。值得注意的是，大部分盲肠和结肠的IELs富集Tcf7，而小肠和胃中的IELs则低表达。Cluster3主要来自胃，且高表达Il1rl1,Mcpt1,和Il4，满足肥大细胞转录特征。Cluster5主要来自小肠，富集的基因涉及IEL的发育，活化和细胞毒功能，例如Il2rb,Gzma,Gzmb,和Ccl5。Cluster6-10则代表多种免疫细胞群体，包括B细胞，固有淋巴细胞，单核细胞，巨噬细胞，中性粒细胞和树突状细胞。人工注释分析则进一步确认胃内的IELs为肥大细胞，而小肠，盲肠和结肠的IELs主要为αβ和γδT细胞。另外，尽管小肠和结肠的细胞亚群分布类似，但是各自的分子特征却不同。作者发现小肠的Cluster5高表达效应T细胞相关的基因，例如Prdm1，Tbx21，Gzma,Gzmb,Ccl5和Lag3。比较小肠和结肠的IELs的差异基因发现小肠IELs高表达T细效应和细胞毒功能相关基因；而结肠IELs则高表达Tcf7和Xcl1，表明小肠的IELs相较于结肠有增强的细胞毒作用。流式分析也证明了小肠的TCRβ+CD8α+CD8β?和TCRγδ+CD8α+CD8β?IELs是GZMA,GZMB,和CCL5的主要产生细胞。然而，相比于小肠，结肠的IELs分泌的GZMA,GZMB,和CCL5显著降低。Nur77-GFP小鼠也揭示结肠的TCRβ+CD8α-CD8β?和TCRγδ+CD8α+/-CD8β?IELs相比于小肠具有更强的Nur77信号，可能与结肠T细胞效应分化缺陷有关。总之，这些数据表明小肠和结肠的T-IELs具有不同的表型。那么，结肠TCF-1的表达受何影响以及对结肠IELs有什么作用？文献报道胃肠道各部分区域的菌群载量并不一样。作者推测小肠和结肠TCF-1的表达差异可能与菌群有关。无菌小鼠实验证实，在缺失肠道菌群状态下，结肠的T-IELs的数量以及TCF-1的表达显著降低。为了进一步探索TCF-1在肠道IELs中的作用，作者引入CD8+T细胞中特异性敲除TCF-1的小鼠（Tcf7fl/flCD8αcre）。有意思的是，在6-8周小鼠中，结肠中TCRγδ+CD8α+-CD8β?,TCRβ+CD8α+CD8β?,和TCRβ+CD8α+CD8β+IELs的数量并无差别。然而，在16-20周的小鼠中，TCRγδ+CD8α+-CD8β?,TCRβ+CD8α+CD8β?,和TCRβ+CD8α+CD8β+IELs的数量在TCF-1缺失时显著减少，而小肠中的T-IELs的数量则不受影响，表明TCF-1对于维持结肠IELs的重要性。不仅如此，单细胞测序和流式分析进一步证实TCF-1的表达可以限制结肠IELs的活化和效应功能。数据库分析也表明TCF-1在T细胞中可以结合T细胞活化和效应基因相关的启动子，如Xcl1，Tnfrsf9，和GzmB。总之，TCF-1虽然可以维持结肠T-IELs的存在，却限制其效应功能。近期研究报道γδT-IEL细胞的Vγ1和Vγ7亚群在限制结肠肿瘤的重要作用。为了探索γδT-IEL和TCF-1的抗肿瘤效应，作者使用MC38原位瘤和AOM-DSS肿瘤模型。结果均确认了γδT细胞的抗肿瘤效果。之前的结果显示TCF-1限制结肠T-IELs的效应功能，那么，其是否同样限制IELs的抗肿瘤作用？作者使用上述的Tcf7fl/flCD8αcre小鼠确定CD8+T细胞中的TCF-1缺失具有抑制肿瘤发展的效应。同样地，Tcf7fl/flTcrdcreER小鼠也证实γδT中的TCF-1缺失的保护作用。因此，无论在TCRβ+还是γδT-IELs中，TCF-1均抑制其抗肿瘤作用。最后，作者在人样本中发现，相比于CD3+TCRδ?和CD3+TCRδ?CD8+细胞，γδT-IELs的存在预示更好的无病生存期。和小鼠中的结果一致，结肠中的TCF-1+/TCF-1-γδT-IELs比值相比于小肠更高。当结肠发生肿瘤时，结肠TCF-1+/TCF-1-γδT-IELs比值降低，表明γδT-IELs感知环境变化下调TCF-1表达。在人结肠癌中存在的TCF-1+和TCF-1-两种γδT-IEL中，TCF-1的表达与γδT-IEL的效应分子XCL1和GZMB存在负相关。综上所述，这项研究揭示了胃肠道不同区域T-IELs的异质性。结肠TCF-1的表达高于小肠，但却抑制T-IELs的效应功能。T-IELs的TCF-1可以作为新的靶向结肠癌的治疗靶点。原文链接：

转载请注明：http://www.mzxgj.com/yfby/14360.html