克罗恩病巯基嘌呤联合英夫利昔单抗减少抗

每年新增13%的克罗恩病（CD）患者应用抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂治疗无效，严重影响其长期疗效，主要机制之一为抗药抗体（ADA）的形成。

多项研究表明，与单用英夫利昔单抗（IFX）相比，联合应用巯基嘌呤可显著降低ADA的形成，但却增加了感染及恶性肿瘤的发生风险，因此需要识别可从联合用药中获益的患者，尤其是既往巯基嘌呤治疗失败的患者。

为了验证既往巯基嘌呤疗效对ADA的形成是否存在影响，伊拉克海法迈蒙尼德的Bar-Yoseph教授进行了回顾性观察性队列研究，其结果发表在近期的ClinicalGastroenterologyandHepatology杂志上。

研究的的纳入标准包括：规律性应用过4次IFX（0，2周，6周，14周），不论对巯基嘌呤治疗是否有效，其中亦包括14周之前即出现ADA，而未继续应用IFX的患者。除外标准包括：联合应用甲氨蝶呤及IFX、间断应用IFX、2次IFX治疗间期超过10周者。

将患者分为两大组：单用IFX组、联合应用巯基嘌呤及IFX组，其中后者根据对巯基嘌呤的反应分为3个亚组：起初治疗无效、曾有反应组、起初即联合应用IFX组（即在应用IFX之前未应用过巯基嘌呤）。

起初巯基嘌呤治疗无效指尽管足量且坚持服用巯基嘌呤，但CD仍处于活动期，其中CD活动定义为不能停用激素或需要加用生物治疗或需要加用其他免疫抑制剂；曾有反应指应用巯基嘌呤后，患者停用激素超过6月，之后出现病情恶化。主要观察终点为治疗第1年内是否形成ADA。

最终共纳入例患者，其中单用IFX者93例、巯基嘌呤联合IFX者例（34例巯基嘌呤起初治疗无效、52例起初治疗有效、28例起初联合用药）。4组患者的绝大多数基本临床特征无明显差异，但起初即联合用药组确诊CD时的年龄大于其他组，自诊断CD至加用IFX的时间亦更短，起初巯基嘌呤治疗有效组透壁性病变的发生率较低。

Kaplan-Meier分析显示，单独应用IFX组及联合应用组患者的ADA形成存在明显差异，而与患者既往对巯基嘌呤反应无关。起初巯基嘌呤治疗无效组及曾有反应组的第1年ADA累积风险无差异。4组患者中，单独应用IFX组的ADA形成风险最大，且与起初治疗无效组及曾有反应组存在明显差异，而与联合用药组相比无显著差异。

动态观察ADA形成后发现，单独应用IFX组治疗6月时的累积风险（35.1%）显著高于曾有反应组（13.9%）及起初治疗失败组（9.6%）。

然而，单独应用IFX组及起初即联合用药组中ADA形成的差异在用药5月后才开始显现，用药第5月时，两组的ADA累积风险分别为24.7%和21.9%，之后两组的ADA形成率为29.9%及0%。值得注意的是，ADA阳性患者的ADA多表现为持续阳性，而非一过性。

单独应用IFX组中有40例患者曾接受激素治疗，但并不影响ADA的形成。不同研究中心的ADA阳性率不同，即使调整所有的变量后，仍得出同样的结论。

ADA阳性组的血清IFX浓度明显低于ADA阴性组，适用于所有4组患者，与治疗方法及研究中心无关，随访结束时，单独应用IFX组及联合用药组IFX浓度＜3mcg/ml的患者比例分别为70.0%及60.2%，无统计学差异。

与联合用药组相比，单独应用IFX组更容易出现CD活动（21.5%对比8.8%），疾病缓解率亦较低（58.8%对比40.9%），而联合用药组3个亚组之间，上述指标无明显差异。

综上，研究者得出结论，联合应用巯基嘌呤与IFX可预防ADA形成，且与患者既往对巯基嘌呤的治疗反应无关。

编辑：李娜

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