准确识别获益更高的患者ldquo新武

个体化治疗是维得利珠单抗治疗中重度克罗恩病的核心概念！

克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性肠病。许多患者对现有的治疗药物无应答或不耐受。年3月，维得利珠单抗在中国大陆获批上市。作为全新作用机制的生物制剂，维得利珠单抗成为CD和溃疡性结肠炎（UC）治疗的“新武器”，为炎症性肠病（IBD）患者带来了曙光。为了帮助临床医生更好地寻找对“新武器”获益最大的CD患者和探索“新武器”最佳的治疗时机、排序，本期医院钱家鸣教授、医院左秀医院杨红教授，共同探讨维得利珠单抗如何治疗中重度CD患者，为消化科医生的临床决策提供指导。

图1：专家简介

个体化治疗是维得利珠单抗治疗中重度克罗恩病的核心概念！

首先，左秀丽教授以“寻找获益更大的克罗恩病患者”为主题进行了分享，从维得利珠单抗作用机制、重新定义CD整体疾病严重程度定义和探索最适合使用维得利珠单抗的患者类型三个方面进行了详细介绍。左教授表示，随着IBD治疗领域的发展，目前有多种不同作用机制的药物正在用于IBD的治疗[1]。其中，维得利珠单抗是一种抗-整合素人源化单抗，可特异性抑制T淋巴细胞向肠道炎症组织迁移。与英夫利西单抗、阿达木单抗等全身性系统性作用生物制剂不同，维得利珠单抗是目前唯一的肠道选择性生物制剂，仅在肠道内发挥抗炎作用，不影响其它系统和器官的免疫功能[2-6]。图2：与其他生物制剂相比，维得利珠单抗是唯一肠道选择性生物制剂接下来，左教授介绍了CD严重程度的定义标准。她表示，近年来，CD疾病严重程度的定义正在不断发展，已不再局限于依赖于症状的克罗恩病活动指数（CDAI）评分。中国的《炎症性肠病诊治共识意见》指出CD患者的疾病严重程度需结合CDAI和内镜下病变的严重程度来评估[7]。而年的一篇研究指出，CD的疾病严重程度主要取决于3个方面，即疾病对患者生活的影响、炎症负担和复杂病程和疾病进展，且三个维度之间相互作用，需要进行综合评估[8]。年，IOIBD提出了定义CD整体疾病严重程度的新标准和新维度。该组织成员共挑选了16个反映IBD严重程度最重要的特征，并确定这些特征的重要性排序和占IBD严重程度的权重比例，以此来定义了CD整体严重程度指数[9]。其中，黏膜病变是CD总体疾病严重性相关的最重要疾病特征。鉴于CD患者临床表现复杂、疾病活动和严重程度不一，那么哪些患者更能从维得利珠单抗治疗中获益？多项临床研究数据给出了答案。VERSIFY研究是一项IIIb期、开放标签、单臂研究，在8个国家/地区的42个IBD中心进行，纳入病史至少3个月的中度至重度活动性成年CD患者，以评估维得利珠单抗治疗CD患者的内镜、全壁愈合和组织学愈合[10]。研究结果显示，在内镜下中度或既往未使用过抗-TNF药物治疗的CD患者中，维得利珠单抗治疗更容易达到内镜缓解（SES-CD≤4）[10]。图3：内镜下中度CD患者，维得利珠单抗治疗容易达到内镜缓解图4：未使用过抗-TNF药物的CD患者，维得利珠单抗治疗容易达到内镜缓解同时，研究结果表明，对于病史较短的CD患者，维得利珠单抗治疗后容易达到内镜缓解[10]。美国VICTORY真实世界研究也得出相似得结论：病史较短的CD患者，维得利珠单抗治疗后获得显著更高的缓解率和愈合率[11]。除了上述研究外，另一项真实世界队列研究（EVOLVE）比较了维得利珠单抗作为一线生物制剂，用于非复杂疾病表型（非复杂）及有并发症（复杂疾病）CD患者的治疗结果[12]。研究结果显示，与有疾病并发症的复杂疾病患者相比，维得利珠单抗治疗非复杂性CD患者的临床应答率更高[12]。图5：维得利珠单抗治疗非复杂性CD患者临床应答率更高综上，疾病活动期症状无法控制，但整体疾病严重程度为中度的CD患者，可能是更适合使用维得利珠单抗治疗的CD患者，治疗获益更大。适合维得利珠单抗治疗的患者，临床表现为：

在内镜下疾病活动为中度；

未使用过抗-TNF药物；

病史较短；

尚未发展出复杂性并发症。

探索维得利珠单抗最佳的治疗时机、排序和患者类型

随后，杨红教授带来了“探索最佳的治疗时机、排序和患者类型”为主题的分享，深入解读了维得利珠单抗作为一线或非一线治疗时的差异，以及一线使用维得利珠单抗对后续治疗是否有影响。杨教授表示，随着临床与生物技术的发展，CD一线治疗选择也在不断增加，这使得IBD药物排序的问题变得越来越重要。目前仅有不足30%的患者经药物治疗后可以达到深度缓解（临床+内镜缓解）[13-16]，因此一线生物制剂的选择会影响患者终身的治疗计划。临床研究数据显示，生物制剂在反复替换过程中会降低疗效。对于抗-TNF治疗失败的CD患者，阿达木单抗疗效[17]与乌司奴单抗[18]疗效都会降低。那么，抗-TNF药物治疗失败，对维得利珠单抗的疗效影响如何？一项对GEMINI2和3研究合并事后分析，对比了维得利珠单抗治疗未经抗-TNFα治疗的CD患者与抗-TNF治疗失败CD患者的疗效[19]。研究结果显示：未经过抗-TNFα治疗的CD患者，接受维得利珠单抗诱导治疗临床缓解率更高、维持治疗结果更好、无激素缓解率更高[19]。图6：未经抗-TNFα治疗的CD患者，接受维得利珠单抗诱导治疗临床缓解率更高图7：未经抗-TNFα治疗的CD患者，接受维得利珠单抗维持治疗结果更好通过上述研究可以看出，在CD患者中，维得利珠单抗作为一线治疗时的疗效更优，那么一线使用维得利珠单抗是否影响后续抗-TNF治疗的疗效？年欧洲消化疾病周（UEGWEEK）上公布的一项大型真实世界研究，比较了CD或UC患者一线使用维得利珠单抗治疗失败后二线使用抗-TNF药物，与直接一线使用抗-TNF药物治疗疗效差异[20]。研究结果显示，一线维得利珠单抗治疗后接受二线抗-TNF治疗的CD患者，累积临床应答、累积临床缓解和累积持续治疗率方面，与接受一线抗-TNF治疗的CD患者相似。这一结果证实一线使用维得利珠单抗治疗，不影响后续后续二线抗-TNF药物的治疗效果。图8：CD患者一线使用维得利珠单抗，不影响二线抗-TNF药物诱导治疗图9：CD患者一线使用维得利珠单抗，不影响二线抗-TNF药物维持治疗6个月疗效关于如何找到更适合应用维得利珠单抗治疗的CD患者，在左秀丽教授的基础上，杨红教授也进行了补充，为我们介绍了一项预测接受维得利珠单抗治疗CD的疗效预测模型[21]。模型研究人员将无肠道手术史（+2分）、无抗-TNF药物治疗史（+3分）、无瘘管病史（+2分）、白蛋白基线水平（每g/L+0.4分）、C反应蛋白基线水平（3-10mg/L范围内：-0.5分；10mg/L以上：+3分）作为疗效预测因素。当以13分作为阈值（≥13分）时，可以较好预测维得利珠单抗治疗活动性CD的26周临床疗效，这为个体化治疗方案的设定提供了经过验证的参考依据。

问题解答

会议最后，几位教授解答了现场医生对于IBD疾病早期筛选策略、CD患者使用生物制剂的指征等方面的疑问。关于如何在疾病早期筛选出IBD患者？左秀丽教授表示，CD的早期诊断一直是临床医生面临的一个难题，患者往往在就诊时CD已发生严重疾病进展。目前仅凭临床症状，很难鉴别出亚临床、临床前期、或特别早期的适合应用生物制剂的患者。希望未来CD的预测模型、全面评估指标（如生物标志物指标、人口学等）能帮我们更好的去评估与预测。对此，钱家鸣教授也进行了补充，她表示目前CD尚无成熟的早期诊断流程，对于有相关临床症状但排除了其他疾病且较年轻的患者，可考虑在早期使用激素治疗，观察患者治疗后反应以达到临床确诊。对于在CD患者中，有无使用生物制剂的指征？杨红教授表示，应根据患者的个体化情况考虑是否使用生物制剂治疗。当患者病情较为缓和时，可使用美沙拉嗪、激素等进行治疗；患者病情严重、有多重高危因素时建议首选生物制剂。而对于不同的生物制剂的选择，杨红教授也表示不同的药物都有各自的优缺点，对于感染的患者维得利珠单抗相对更优；对于怀孕等特殊群体的患者，抗-TNF药物有很明确的适用限制，而维得利珠单抗的说明书上未提到妊娠的禁忌症；对于肿瘤患者，维得利珠单抗的风险远远低于抗-TNF药物，因此可根据患者的个体情况进行选择。本次网络会议现场气氛热烈，围绕维得利珠单抗的作用机制、临床应用展开了深入讨论，对临床医生制定CD控制策略具有重要指导意义，敬请期待后续更多精彩网络会议内容。

参考文献：

1.MehmetC,etal.TrendsPharmacolSci.;38(2):-42.2.类克?（英夫利西单抗）说明书。

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