克罗恩病肠道纤维化的易感基因和血清标志

文章来源：《中华胃肠外科杂志》

作者：李冠炜任建安*黎介寿

作者单位：医院普通外科研究所

摘要

克罗恩病（Crohndisease，CD）是一种病因不明的肠道慢性迁延性炎性疾病。随着病程的发展，多数CD患者可出现肠道纤维化并逐步发展为肠道的纤维化狭窄，进而导致难治性腹痛甚至肠梗阻，最终需要一次乃至多次手术治疗。目前，CD的病因和发病机制尚不清楚。研究认为，遗传、环境和免疫三者相互作用参与CD发病，并可能决定CD患者的肠道纤维化发生。近年来，国内外学者对CD遗传因素的研究发现，基因突变与CD肠道纤维化相关。多项研究表明NOD2、ATG16L1、CX3CR1、IL-23R和MMP3等基因的某些位点突变与纤维梗阻型CD存在关联性。除遗传因素之外，血清中的细胞外基质分子、生长因子、miRNAs和微生物抗体等均与CD患者发生肠道纤维化梗阻或狭窄具有相关性，但不同中心的研究结果不甚一致。因此，探索肠道纤维化的无创血清标志物具有重要的临床意义。通过高通量的蛋白质组学技术筛选出灵敏度、特异性更高的血清学指标，是一个值得深入研究的方向。通过易感基因筛查出易出现纤维梗阻表型的患者，并结合无创的血清标志物早期发现肠道纤维化，将有助改善CD的治疗效果和降低手术率。本文试对目前关于CD肠道纤维化的易感基因和血清标志物进行综述。

克罗恩病（Crohndisease，CD）是一种常见的肠道炎性疾病，其发病原因包括基因、环境因素与免疫，即携带易感基因的个体受到外界环境因素影响而诱发的自身免疫异常疾病[1]。CD的病变可累及肠壁全层，炎性反应反复发作和机体修复失调使得胶原纤维等细胞外基质在肠道中沉积，导致进行性发展的肠道纤维化，最终需要外科手术进行治疗。据报道，有超过30%的CD患者在病程中可出现肠道的纤维化狭窄[2]。因此，筛查出肠道纤维化的易感患者并在早期检测出肠道纤维化的发生和发展，对CD的治疗及降低手术率至关重要。本文将对现有研究报道的CD肠道纤维化的易感基因和血清标志物进行综述。

一、易感基因

1．NOD2基因：

NOD2（nucleotide-bindingoligomerizationdomain-containingprotein2，NOD2），NOD2基因是第一个、同时也是研究最多的与纤维梗阻型CD相关的风险基因，其编码蛋白核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（NOD2蛋白），又称CARD15（caspaserecruitmentdomain-containingprotein15，CARD15）蛋白，是Apaf-1/NOD1家族的成员之一[3]。NOD2-CARD15蛋白主要表达于单核细胞和巨噬细胞，能够识别并清除细胞内细菌、介导细胞凋亡和NF-κB的激活及调节肠道防御因子的表达（如α-防御素）[4]。NOD2基因的第4、8及11对外显子上的3个单核苷酸多态性（SNPs：RW、GR和insC）是最早发现的CD易感基因。但随后的多个研究发现，这3个SNP在预测CD纤维梗阻表型方面的结果并不完全一致[5]。Heresbach等[6]校正了回肠受累的影响，并证实RW是CD发生纤维梗阻的独立预测因素，这是迄今唯一报道单个RW突变与CD肠道纤维化相关性的研究。Mendoza等[7]报道了梗阻型CD患者有3.38倍的风险携带GR等位基因的突变，但该研究并未对疾病部位进行校正。在3个SNP中，insC和纤维梗阻型CD的关联最强[8,9]。多项研究证实了NOD2/CARD15基因突变（即至少携带1个SNP）和纤维梗阻型CD的相关性[5]，且携带越多SNP发生肠道纤维狭窄的风险越高[10,11]。值得注意的是，年一项纳入例CD患者的大型研究未能证实NOD2基因对CD疾病行为的作用[12]。

2．ATG16L1基因：

自噬相关16样蛋白1（autophagy-related16-like1，ATG16L1），ATG16L1属于自噬小体相关蛋白之一，参与了机体自噬和细菌清除过程。ATG16L1基因的TA突变（rs）和CD发病之间存在明显的相关性，该突变可导致潘氏细胞功能障碍和微生物清除受损、NOD介导的炎性反应增强以及内质网的应激[13]。Fowler等[14]对例CD患者进行了基因型和疾病表型的研究，结果发现TA突变纯合子（GG）和回肠受累、纤维梗阻型CD显著相关。而另一项纳入例CD患者的欧洲大型研究却未能证实两者之间的联系[15]。

3．CX3CR1基因：

CX3C趋化因子受体1（CX3Cchemokinereceptor1，CX3CR1），CX3CR1在自然杀伤细胞、单核细胞、CD8阳性T细胞和部分CD4阳性T细胞中均有表达，它可通过结合趋化因子CX3CL1（fractalkine），诱导炎性细胞到达炎性反应部位。CX3CL1属于趋化因子CX3C家族成员，存在可溶型和膜结合型两种形式。膜结合型CX3CL1的N端区域存在一个特殊的黏蛋白茎结构，因此还具有粘附表达CX3CR1的炎性反应细胞的作用[16]。CX3CR1基因存在两个高度相关的SNP，分别是VI（rs）和TM（rs）。Brand等[17]发现，CX3CR1基因发生VI和TM纯合突变的患者出现肠道纤维化狭窄的比例明显高于野生型和杂合突变的患者，疾病累及回结肠的比例也要更高。在Sabate等[18]的研究中，发现CX3CR1的VI突变和纤维梗阻型CD明显相关，且这种相关性在吸烟患者中尤为显著，而在非吸烟患者中则不存在。进一步的多元回归分析证实CX3CR1的VI突变是肠道纤维化的独立风险因素（风险比达2.4）。

4．IL-23R基因：

IL-23R（interleukin-23receptor，IL-23R），IL-23R基因编码了促炎因子IL-23受体亚单位，而IL-23受体亚单位与IL-12受体β1亚单位形成IL-23R复合物。IL-23可以结合细胞膜表面的IL-23R复合物，诱导Th17细胞分化和促进IL-17的分泌。继Duerr等[19]发现IL-23R基因属于CD的易感基因，Glas等[20]随后发现，IL-23R基因发生rs纯合突变的CD患者相比野生型的患者而言，疾病累及回肠以及出现肠道纤维梗阻的风险更高，但这一结果经Bonferroni校正后并无统计学差异。

5．MMP-3基因：

基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）的活性受到金属蛋白酶组织抑制剂（tissueinhibitorsofmetalloproteinases，TIMP）的调控，且两者共同参与了细胞外基质的降解。Meijer等[21]发现，MMP-3SNP-T/6T基因位点的5T5T基因型能够明显增加CD患者出现梗阻并发症的风险。在肠道狭窄接受手术治疗的患者中，狭窄部位和狭窄部位临近的肠道组织中MMP-3的表达水平明显上调，甚至在肠管近端切缘中也能观察到上调的MMP-3，这提示MMP-3可能参与了肠道纤维化的发展和复发[22]。但值得注意的是，在Meijer的研究中，MMP-3基因型5T5T的患者肠道组织中的MMP-3水平并不显著高于其他基因型的患者[21]。

6．其他基因：

除了上述基因之外，还有个别研究报道过纤维梗阻型CD与下列基因突变有关，包括MHC（majorhisto







































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