深度分享综述基于现有组学数据发掘新的药物

导语：前几期已经全面介绍了药物再利用的进展、挑战及策略，这期我们将介绍年1月发表于AnnualReviewofPharmacology的一篇年度回顾，重点介绍多组学数据在药物再利用决策过程中的重要作用。这篇综述总结了在以下组学领域中药物再利用的策略和方法：基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学、表型组学、妊娠组学和个体化特征组学。

背景：已知的人类疾病约有种，但仅有约种有治疗方法。然而一般的药物发现过程花费时间长、成本高、且90%都会失败，所以迫切需要利用新的战略，以更迅速、更经济的方式安全地将药物推向市场。药物再利用的方法就是一种具有开发时间短、费用低、安全性高、风险少的药物开发方法。

药物再利用是指为现有疗法找到新适应症的一种策略。这些疗法可能已经得到了美国食品和药物管理局(FDA)的批准，或者在1-2期试验中被证明是安全的，但由于与安全性无关的原因从未进入市场。一些最早的药物再利用是在偶然中发现的。例如临床试验中的观察使西地那非从最初治疗冠心病扩展到后来治疗勃起功能障碍等。药物再利用的各种开发方法已经在《综述：药物再利用的进展、挑战及策略》中有详细的阐述，虽然这些方法有诸多不同，但其共同点是组学信息的整合。

组学领域旨在以非靶向、无偏倚的方式呈现构成细胞、组织或生物体的整体视图。组学研究从基因（基因组学）或蛋白质（蛋白质组学）到个体化特征（个体化特征组学）的所有相关因素（图1）。这些策略不仅有助于了解正常的生理过程，而且有助于了解疾病过程。组学技术的出现，使医学在生物标志物发现方面取得了重大进展，使疾病的诊断和预后更准确。最近，这些方法已应用于药物研发领域，以提供更多关于药物有效性和毒性信息。这篇综述讨论了组学在药物再利用方向上的前景。

基因组学是最成熟的组学领域。大规模遗传学研究的出现大大提高了我们对许多复杂疾病遗传基础的认识。因此，靶向已知基因编码的蛋白质的药物再利用已成为一种引人注目的药物研究方法。新的药物-疾病关系可以通过使用识别人类遗传变异的工具和挖掘药物靶点及基因-疾病关系的数据来进行推断。

在药物研发和再利用的背景下，GWAS（thegenome-wideassociationstudy）从受影响和未受影响个体中确定单核苷酸多态性（SNPs）标记的基因组位点，并将这些数据与已知的药物-疾病或药物靶点数据相匹配。此外，像公共数据库ClinVar记录了人类遗传变异和表型之间的关系，可以帮助解释和分析GWAS数据。GWAS结果已经确定了许多常见疾病的风险位点，包括各种癌症类型。虽然GWAS取得的成果是可喜的，但从SNPs中确定致病基因一直是一个挑战。ENCODE项目(EncyclopediaofDNAElements)为我们理解人类基因组中的各种调控元件做出了重要贡献。

利用人类遗传学数据进行药物再利用需要将疾病相关的SNPs映射到基因编码的、可成药的蛋白质靶点及其同源化合物。药物基因相互作用数据库将已发表的药物-基因相互作用数据与目前正在临床开发的潜在候选药物整合在了一起，这有助于简化这一过程。药物再利用的新分析方法也正在开发中，包括一种将GWASMeta分析与一种新的计算机算法相结合的方法。该方法确定了42个类风湿关节炎（RA）的新风险位点，而且RA风险位点内编码的蛋白包括目前批准治疗的靶点，这个案例验证了这种方法在药物再利用中的重要作用。

虽然GWAS确定的疾病相关风险位点相对较少，但对其全面研究有助于药物再利用的研究。使用人类遗传学数据，Grover等人确定了多种再利用药物以治疗冠状动脉疾病；Kinnersley使用GWAS数据将37种癌症的风险变异映射到基因编码的靶蛋白，进一步利用Pharmaprojects数据库优先排序15种用于肿瘤领域的再利用药物。此外，在GWAS研究结果的基础上，将denosumab（一种目前批准用于治疗骨质疏松症的RANKL抗体）用于克罗恩病的努力已取得进展，目前正在等待最近完成的克罗恩病患者denosumab1-2期试验的结果。

PheWAS（Thephenome-wideassociationstudy）是GWAS的补充方法，使用脱敏的电子健康记录（EHR）与遗传数据相关联。该平台允许采用反向遗传学方法来发现与特定基因型相关的潜在新表型。Diogo等人最近已将PheWAS用于罕见病适应症的候选药物靶点药物研发工作。作者的研究团队也用此方法展开了应用，首先确定具有已知药物靶点的基因中的SNPs，并将其映射到表型，以确定具有已知作用机制的药物的新适应症。

许多常见病的遗传基础相当复杂。鉴于许多疾病具有多基因特性，在药物研发中需要多管齐下，目前正在形成识别疾病多基因风险因素的方法。更重要的是，利用结合遗传变异、分子表型和疾病表型数据的新分析方法可以发现疾病的生物学基础，并利用这些发现来验证并转化为新的临床疗法。

虽然遗传学对治疗人类疾病的贡献是明确的，但表观遗传学的重要性也正在被逐步认识到。表观遗传学包括在不影响DNA序列的情况下改变基因活性的所有遗传性变化；已经确定了许多类型的表观遗传修饰，包括甲基化和乙酰化。重要的是，表观遗传学变化是可逆的，因此靶向表观遗传过程的药物在药物研发中越来越受欢迎。

表观遗传学也已成为药物再利用的一个重要领域，目前一项确定FDA批准的对表观遗传途径发挥脱靶效应的药物研究正在进行中。肼酞嗪是一种已批准的血管扩张剂，具有确定的安全性特性，也可作为非核苷DNMT抑制剂发挥作用，这一发现导致肼酞嗪可用于癌症治疗。

人类表观遗传学药物数据库等将实验室中的表观遗传药物数据集与手动编辑的信息整合在一起，可在表观遗传学药物再利用工作中帮助重新搜索。表观遗传修饰物数据库（dbEM）是支持表观遗传药物再利用的另一个资源。dbEM包括多种表观遗传修饰因子/蛋白的基因组信息以及靶向各种表观遗传蛋白的药物分子的信息。新的结合分析和实验方法来评估表观遗传学机制的药物再利用的研究也正在进行中。

虽然表观遗传过程是复杂的，多种酶通常相互作用导致疾病，但随着新的实验模型和新技术促进我们对人类疾病表观遗传机制的理解，表观遗传学药物将在新适应症的策略发挥更加重要的作用。

比较药物暴露前后的表达谱可以阐明药物在转录过程中引起的变化。已经有几种基于转录组数据的药物再利用计算方法。差异的基因表达特征反映了药物对基因表达的影响。将药物诱导的转录变化与疾病相关基因表达进行比较，如果疾病诱导的转录变化与药物诱导的转录变化之间存在负相关，则该药物可能在治疗疾病方面具有疗效。该药物有可能逆转疾病诱导的基因表达趋势并减轻疾病症状。

Dudley等人利用公开的炎症性肠病（IBD）样本的基因表达数据，检索了一个小分子药物化合物数据库。将一系列已知药物化合物诱导的基因表达特征与来自GEO的IBD基因表达特征进行比较。Dudley基于以下假设生成了药物-疾病关系的预测：如果药物的基因表达谱与疾病表达谱相反，则该药物代表该疾病的潜在治疗方法。作者验证了他们的方法，例如，他们的模型预测皮质类固醇药物泼尼松龙显示克罗恩病相反的基因表达谱，泼尼松龙确实是一种众所周知的治疗方法来管理克罗恩病的症状。当应用于溃疡性结肠炎的表达谱时，已证明药物托吡酯具有相反的基因表达谱，因此代表了一种潜在的治疗药物。

作为一种替代策略，如果两种药物具有相似的基因表达影响，则这两种药物可以共享治疗应用，而不考虑化学结构或直接药物靶标。

大多数药物通过与一个或多个蛋白靶标结合而发挥其治疗作用。此外，药物的不良反应通常也是通过与蛋白质的相互作用引发的。因此，了解药物与蛋白质组的相互作用对于药物研发和安全性预测至关重要。已经有几种将蛋白质组学应用于小分子药物靶标鉴定的方法，包括经验和计算方法。

化学蛋白质组学为深入了解小分子药物的作用机制提供了机会。例如，化学蛋白质组学已应用于蛋白激酶，因为这些信号分子通常有助于了解病理生理学。Klaeger等人在化学蛋白质组学筛选中评价了种激酶抑制剂，这些激酶抑制剂被批准使用或临床试验，为药物再利用提供了大量数据集。虽然一些化合物显示出较强的选择性，但其他化合物靶向多种激酶。本研究报告了大量新的分子相互作用，这些新的分子相互作用以前未在科学文献中报道。一些新的发现被发现与药物再利用特别相关。

作为对上述靶向生物测定方法的补充，还有探索药物-蛋白质相互作用的计算方法。例如，计算分析平台（

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