评估英夫利西单抗相关感染风险累积药物暴

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评估英夫利西单抗相关感染风险:累积药物暴露量可能比血清药物浓度更重要

文献来源:ClinGastroenterolHepatol.Feb;19(2):-.e4

特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践：

抗-TNF药物是一类广泛用于治疗炎性肠病（IBD）药物，但是这类药物存在潜在的严重不良风险（尤其是感染和恶性肿瘤），造成许多担忧。

近期发表的TREAT登记研究（美国大型前瞻性登记研究）显示，英夫利西单抗造成克罗恩病（CD）患者严重感染风险显著增加。

另一项法国IBD患者全国性人群研究显示，与未接受免疫抑制剂(巯嘌呤)单药治疗的患者相比，抗-TNF单药治疗显著增加了细菌和分枝杆菌严重感染的风险。

尤其是抗-TNF+免疫抑制剂联合治疗，严重机会性感染的风险更高。

这种感染风险可以从两方面来解释：

免疫抑制药物本身的作用机制英夫利西单抗的累积药物暴露

抗-TNF药物抑制全身免疫功能的机制目前相对明确，但药物暴露与感染的明确关系，目前还缺乏明确依据。

针对英夫利西单抗谷浓度（TLI）的治疗药物监测（TDM），被认为有助于指导抗-TNF药物剂量调整。有研究显示，该药物的血清浓度与疗效之间存在密切相关性。

有研究显示，英夫利西单抗血清谷浓度＞5μg/ml，与维持治疗期间的临床缓解存在相关性（无论是否出现副作用）。

先前一项脊柱关节炎患者的研究显示，英夫利西单抗血清谷浓度较高（均值11.3μg/mL）的患者，感染风险增加。

最近的一项IBD患者队列研究发现，英夫利西单抗血清谷浓度高于或低于7μg/mL的患者之间的感染发生率相似。但这项研究缺乏长期随访信息，无法评估英夫利西单抗的实际药物暴露。

存在的问题:

目前已知，英夫利西单抗会增加IBD患者的感染风险，但该药物浓度与感染之间的关系，目前还存在争议。

由于不同患者的用药时长、给药间隔存在差异。因此某个时间点的谷浓度高低，并不能完全反映患者的整体药物暴露量。

需要更多的数据，来确定英夫利西单抗造成IBD患者感染风险的主要原因，有助于尽可能规避相关风险。

这项研究有什么新发现:

这是一项法国回顾性队列研究，收集了年11月至年4月接受英夫利西单抗维持治疗的例IBD患者。

患者平均年龄39岁，其中例患者接受英夫利西单抗单药维持治疗，54例接受联合治疗（英夫利西单抗+免疫抑制剂）。

研究期间总共收集到次英夫利西单抗的药物输注信息。

基于给药剂量和输注次数信息，根据药代动力学模型中药物浓度曲线下面积（AUC），推算英夫利西单抗的总体药物暴露。

根据AUC总和（ΣAUC），估算患者6个月内的英夫利西单抗药物暴露量。

分析结果显示，IBD患者英夫利西单抗的平均血清谷浓度为5.46mg/L，个月平均ΣAUC为±mgd/L。

共记录到到次感染，所有患者中发生≥1次感染的比例为59％。

多因素分析显示，与感染独立相关的因素包括：

英夫利西单抗累积暴露高（ΣAUC＞mgd/L）（OR=2.02;P＝0.02）吸烟（OR=2.05;P=0.）IBD疾病发作（OR=2.71;P=0.）

进一步分析显示，发生感染的IBD患者英夫利西单抗累积药物暴露（ΣAUC）显著更高（p=0.04），且与感染次数存在相关性（P=0.04）。

另一方面，未发现英夫利西单抗的血清药物低谷浓度与感染存在相关性。

总之，这项法国回顾性研究显示，使用英夫利西单抗治疗的IBD患者中，约60%发生了感染。

感染风险主要与英夫利西单抗的累积药物暴露相关，但与英夫利西单抗血清药物谷浓度无关。

启示和影响

这项研究显示，英夫利西单抗累积药物暴露更高的IBD患者，感染风险显著增加2倍。这一数据与先前Bejan-Angoulvant等人的回顾性研究结论一致。

这项研究中名接受英夫利西单抗维持治疗的IBD患者中，接近三分之二的患者发生了≥1次的感染。这与先前随机对照试验中观察到的感染率一致。

在SONIC试验中，接受英夫利西单抗治疗的IBD患者中，感染的发生率为46.0％。

最早的英夫利西单抗治疗IBD患者的III期临床试验数据显示，与安慰剂相比未增加感染风险。但这些试验时间较早，可以评估疗效但无法充分评估安全性。

最近的研究发现，英夫利西单抗治疗引起严重机会性感染的风险增加，而联合治疗的风险甚至更高。

但感染风险与英夫利西单抗血清药物浓度之间的关系仍不清楚。

值得注意的是，这项研究发现英夫利西单抗血清药物谷浓度与感染没有显著相关性。这表明药物谷浓度不足以反映长期药物暴露。

同时，这项研究显示英夫利西单抗累积药物暴露高的患者，感染的风险更高。这提示在考虑英夫利西单抗感染风险的时候，不仅需要考虑药物使用时间，而且需要考虑剂量。

在有条件的前提下，尽可能减少强化治疗（例如缩短间隔或增加剂量），以降低累积药物暴露。

目前一些药代动力学数据，也支持基于治疗药物监测(TDM)来调整英夫利西单抗的给药剂量。这可能都有助于判断和控制英夫利西单抗累积药物暴露。

总之，这项研究显示，英夫利西单抗累积药物暴露是感染的风险因素。控制和干预该药物的累积药物暴露，对于使用英夫利西单抗治疗的患者至关重要。

尽管最近的一些研究主张，英夫利西单抗药物剂量强化、联合治疗有可能更好地控制IBD炎症活动，但也应权衡药物暴露增加导致的感染风险。

鼓励临床医生在可行的情况下，考虑对临床缓解期患者进行英夫利西单抗药物治疗降级，以避免累积药物暴露过高导致的感染风险。

（本文仅供个人学习）

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