聚焦克罗恩病研究热点与临床实践,郑州大学

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解读ECCO，医院IBD专家的洞察与思考！

年2月12-15日，一年一度的ECCO会议在维也纳隆重举办，这是世界最著名的炎症性肠病（IBD）学术盛会，全球超过名IBD专家和学者参加了此次会议。然而我国医生受疫情影响未能成行此次会议，为让广大消化领域医生了解本次ECCO会议的IBD临床治疗最新进展，武田制药公司携手全国IBD诊治中心和专家以网络会议的形式结合各个IBD中心的临床经验，对最新会讯进行精彩解读。本期邀请的是医院消化科冯百岁教授和王素敏医师，医院消化科赵晔教授分享了此次ECCO会议中克罗恩病（CD）治疗相关的研究进展和一个典型CD病例的诊疗过程与临床经验。图1：专家介绍

合理使用生物制剂

首先，赵晔教授为大家从生物制剂的合理使用和个体化精准医疗治疗的角度介绍了此次ECCO会议研究进展。作为一种疾病行为复杂的异质性疾病，克罗恩病（CD）患者病程时间越长，受到的肠道损伤也越重。早有研究证实在患者诊断时就进行有效的干预可以延缓肠道损伤，降低CD炎症活动[1]。如年的一篇研究证实，在疾病早期应用生物制剂应答效果更好。与病史较长患者相比，CD患者在疾病早期接受赛妥珠单抗mg治疗的效果更好[2]。而相比其它病程更长的患者，病程≤2年的CD患者接受抗TNF-α药物治疗第12周和52周深度缓解率最高[1]。图2：开始治疗到治疗失败之间的时间（天）赵晔教授表示，早期CD患者接受生物制剂（单药或联合治疗）或在患病早期手术将增加长期获益；一线免疫抑制剂治疗失败率较高[2]。疾病早期使用生物制剂有效干预有助于阻止疾病进展和肠道损伤，不仅能使CD患者显著受益，改善长期结局，而且从药物经济学来看虽然早期产生费用较高，但是因降低手术率反而降低了相关费用[5]。此外，赵晔教授还向我们介绍了此次会议的另一个重点，从药物经济学寻找治疗IBD的最优效价比。来自ECCO的一组数据显示，生物制剂时代治疗IBD的直接成本逐渐转变，从之前的以住院、手术费用为主，转向药物（主要是生物制剂）为主。尽管生物制剂费用较高，但长期使用生物制剂会因降低手术率而节省成本[3]。

CD个体化精准治疗

赵晔教授认为IBD生物制剂（单克隆抗体，mAb）治疗应答差异很大程度由个体药代动力学（PK）差异和药物暴露引起。了解PK和影响mAb药物暴露的因素对于定义暴露-应答关系至关重要，可为个体化治疗方式提供契机。将PK/药效学参数纳入临床决策支持工具，可潜在指导药物治疗决策，并具有指导潜力，可协助实施IBD患者的个性化药物策略。另外通过发现更精准的生物标记物也可以便于预测和监测个体化治疗中对治疗的应答。如最近很热门的生物标志物粪钙卫蛋白（FC）。有研究证实可以用FC和M2型丙酮酸激酶（M2-PK）预测CD内镜活动状态和黏膜愈合[4]。FC预测黏膜愈合，内镜活动：FC≥l70μg/g；黏膜愈合：FC≤70μg/g。FC高准确度评分为预测内镜活动或黏膜愈合提供了有用的工具。血浆microRNA预测术后复发（POR）：miR-和miR-均可预测治疗升级；miR--3p可预测IBD病程；术前评估microRNA可以预测哪些患者会在手术后1年内复发。赵晔教授认为血清学指标是预测IBD复发的很有前景的发展方向，有可能替代POR内镜下评估[5]。最后，赵晔教授总结，早期的有效干预治疗有助于提高CD患者的深度缓解，其中生物制剂治疗可提高患者长期获益，并降低总体治疗成本；了解不同生物制剂与应答相关因素、个体药代动力学差异和药物暴露，对达到最佳疗效和个体化治疗至关重要；使用工具预测CD患者预后，通过FC、多种临床指标和生物标志物、以及miRNA、蛋白质组学、代谢组学和微生物标志物等监测疾病复发，并采用严格控制治疗策略，或可提高CD患者的缓解率，增加成本效益。

CD经典病例分享

王素敏医师结合一例CD典型病例从临床角度分享了IBD治疗的精彩观点。这例患者是一位年轻男性，伴有腹痛、发热、体重下降、肠道溃疡合并肛周脓肿、肠梗阻。入院初步诊断可能为CD，治疗方案为加强肠内外营养治疗、美沙拉嗪、补充铁剂、对症治疗、进一步完善检查。血常规HGB84g/L↓、MCV74fl↓、MCH22.3pg↓、MCHCg/L↓；粪常规隐血(+)；血沉69mm/h↑；C反应蛋白66.25mg/L↑；钙卫蛋白.8μg/L↑；白蛋白33.9g/L↓。图3：结肠镜-08-28病理诊断：1.（回肠末端）黏膜慢性活动性炎；2.（回盲部）黏膜慢性活动性炎伴片状坏死。医生调整治疗方案，增加甲强龙（40mgivgttqd），随后改为泼尼松（50mgpoqd），但治疗效果仍不理想。此时，王素敏医师提出几个问题——患者处于什么病程阶段？应设定什么样的治疗目标？是否应该继续升级治疗药物？如何进行药物选择？1.患者处于CD疾病早期：年轻、病程短，诊断＜18个月，之前未接受过手术;2.生活质量严重受损：腹痛、发热、体重下降、合并肛周脓肿和肠梗阻；3.传统药物治疗不佳：5-氨基水杨酸制剂、糖皮质激素等效果差；4.未使用过生物制剂。对这一例患者，可以设定更高的治疗目标，积极治疗，帮助患者回到正常生活。随着IBD新型治疗药物选择的不断增加，越来越多研究证实新诊断CD患者，一线治疗接受生物制剂（单药或联合）和早期手术的长期获益更多。目前，CD的生物制剂主要有抗-TNF、抗-整合素和抗-白介素三类。针对这例患者的情况，查找到年ECCO会议发布了几项抗-整合素生物制剂(维得利珠单抗)治疗CD的最新研究。首先，这例患者是一个疾病早期未使用过生物制剂的非复杂性患者。一项回顾性真实世界多国多中心队列研究结果显示，与有疾病并发症的患者相比，未曾使用过生物制剂，无并发症的CD患者可从维得利珠单抗治疗受益更多[6]。图4：维得利珠单抗临床应答率随治疗时间的变化图第二，这例患者存在肛周病变。ENTERPRISE研究是一项随机、双盲4期临床试验，用于评估维得利珠单抗治疗瘘管性CD的疗效和安全性。结果发现，接受维得利珠单抗治疗的CD肛瘘患者中，30周超过一半的患者活动性肛周瘘管数量减少≥50％。而且早在治疗第2周就可以观察到瘘管渗液和相关瘘管症状的改善，并一直持续到第30周[6]。图5：维得利珠单抗治疗肛瘘的疗效及应答比例考虑到患者病程短，处于CD疾病早期，诊断＜18个月无结核、肿瘤等相关证据；对5-氨基水杨酸制剂、糖皮质激素等应答效果差，之前未接受过手术，也未使用过生物制剂。符合生物制剂治疗的指征。因此，-09-17日开始启动生物制剂治疗（当前仅有抗-TNF药物可用）、泼尼松口服并规律减量、肠内外营养治疗、抑酸、补钙、补铁及对症治疗合并心理疏导。图6：年1月结肠镜复诊患者随访发现，贫血改善，腹痛、发热好转，体重上升；内镜下所见回肠末端肠腔规则，绒毛清晰，可见条状白色愈合瘢痕，愈合良好。可见桥状黏膜形成，局部黏膜糜烂，未见大片状溃疡，余结肠各段及直肠黏膜光滑，血管纹理清晰，未见明显异常。对于这一病例的诊疗经过与治疗情况，王素敏医师指出，CD疾病早期有效干预有助于阻止疾病进展和肠道损伤。王素敏医师认为，目前IBD诊断及鉴别诊断仍缺乏金标准，并且在一些医疗水平不佳的县城更需要合理的诊断指南。从该病例患者达到临床缓解和内镜缓解可以看出，早期使用生物制剂干预有助于阻止疾病进展。因此，临床实践中需要不断优化治疗方案，通过在患者病程早期进行有效干预治疗、加强营养治疗的意识、探索传统药物与新型药物的临床应用、充分平衡获益和风险、精准评估病情变化、重视心理治疗、制定个体化治疗目标且长期密切监测，从而实现达标治疗。

临床解答

会议最后，冯百岁教授主持了问答环节，两位老师针对现场医生对于CD治疗过程中如何合理使用激素及生物制剂、转换治疗时机等问题进行了解答。赵晔教授认为，对于英夫利昔单抗用药6次出现抗体的患者需要考虑其抗体的滴度：处于低滴度的活动期患者需要根据病人情况强化治疗，一般分为三种方法，增加剂量、缩短时间和联合免疫抑制剂；高滴度的活动期患者需要考虑转换其他生物制剂。对于起始激素用药有效但病情发生反复的无并发症的CD患者，则需要考虑病情复发的具体情况，若是正确用药在减少剂量时患者病情复发可能是激素依赖患者，可以重新激素诱导同时联合免疫抑制剂治疗或者转换成生物制剂治疗；若是正常剂量时患者病情就开始反复则可能为激素无效型患者可以转换生物制剂治疗。患者起病年龄小、病程短、病变限于回肠、早期应答、黏膜早期愈合、未使用过生物制剂是生物制剂使用的积极因子；患者有吸烟史，高BMI、病程重、有穿透狭窄等复杂表型、药物谷浓度低、炎症水平高则预测生物制剂应答结果不佳。王素敏医师表示，用激素治疗CD患者时，症状明显的患者可以用激素诱导，一般激素静脉治疗一周时间，期间3-5天患者症状会有明显积极应答，此时可以考虑规律减量以及转换口服激素治疗；若效果欠佳则可以考虑加入二线免疫抑制剂或环孢素进行补救治疗。本次网络会议上，医院的几位专家通过学习研究此次ECCO会议内容为大家分享了CD治疗的最新进展并结合本院实例探讨了CD治疗的经验和见解。会议现场学术氛围浓厚，在场医生交流讨论热烈，敬请期待更多精彩的网络会议内容。团队简介

医院IBD中心介绍

医院消化内科于年6月成立河南省首家IBD中心；年10月中国医药教育协会IBD专家委员会河南诊疗中心落户我院；年11月获批第一批中国IBD质量控制区域诊疗中心；中心设有IBD专科门诊、专用病房、专职医生（8名）、专职护士（2名），负责临床诊治和基础研究，以及IBD患者病例库、标本库、资料库及粪菌移植项目管理。另外，普外科、病理科、影像科、超声科、儿科、心理科、营养科等多学科专职医生共同参与IBD诊治。在消化科主任、中国IBD质量控制区域诊疗中心主任、中国医药教育协会IBD专家委员会河南诊疗中心主任冯百岁教授带领下团队主持IBD课题近20项，发表论文余篇。

Zinc号：CN/ENTCD//声明：本内容仅针对中国医疗卫生专业人士，旨在向且仅向医疗卫生专业人士提供科学信息，用于个人学习和参考之用。如果您不是医疗卫生专业人士，请勿参与或传播。

参考文献：

1.ColombelJF,etal.Gastroenterology.;(2):-61.

2.SchreiberS,etal.AmJGastroenterol.;(7):-82.

3.ColombelJF,etal.ClinGastroenterolHepatol.;12(3):-22.e5.

4.MMatheeuwsen,etal.JCrohnsColitis.ECCOP.

5.AYarur,etal.JCrohnsColitis.ECCOP.

6.DSchwartz,etal.JCrohnsColitis.ECCOP.

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