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头条英夫利西单抗治疗儿童克罗恩病研究
本文作医院儿科武慧和李在玲，本文已经发表在《儿科学大查房》年第四期。
综述目的克罗恩病（CD）患儿接受肠内营养、氨基水杨酸类药物、皮质类固醇类药物、免疫抑制剂及手术治疗的效果欠佳，而英夫利西单抗（IFX）于年被批准用于治疗儿童CD。
综述方法对近期与采用IFX治疗儿童CD相关的文献进行检索与回顾，总结该药的治疗效果以及治疗过程中存在的问题。
最新进展将IFX用于克罗恩病的诱导缓解及维持缓解均有效，可以诱导黏膜愈合，促进肛周瘘管闭合，减少激素使用剂量，促进生长发育的恢复，并提高生活质量。但是，应用IFX治疗也存在一定风险，例如产生抗抗体，感染及肿瘤的发生风险增加等。如何确定IFX的最佳使用剂量及用药时间仍需进一步研究，未来可以通过监测血清药物水平及抗抗体的产生来指导用药。
总结IFX对CD及其合并症的治疗有一定效果，但是也存在风险，因此对于长期应用IFX的获益与风险仍需权衡和评估。
引言
克罗恩病（Crohn’sdisease，CD）是一种慢性非特异性肉芽肿性肠炎，可累及全消化道，从口腔到肛门的任何部位，主要侵犯回肠、空肠，其次为结肠。目前其病因尚未明确，多数学者认为遗传因素、免疫因素及环境因素的共同作用导致了该病的发生[1]。该病在不同人群中的发病率波动在0.8/10万~9.7/10万之间[2]。近年来CD发生率逐年上升，尤其是在儿童中。一项关于炎性肠病（IBD）的流行病学研究显示，年至年北美洲儿童CD的发病率是年至年的两倍[3]。肠内营养、氨基水杨酸类药物、皮质类固醇类药物、免疫抑制剂及手术是该病的常规治疗方法，但该病间断缓解、反复发作的临床特点使常规治疗的效果不佳。英夫利西单抗（Infliximab，IFX）是一种人鼠嵌合的抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的免疫球蛋白1（IgG1）单克隆抗体（75%人源性，25%鼠源性），其被用于治疗儿童CD已有将近10年。本文对其应用的现状及进展进行综述。
使用状况与机制
美国食品和药物管理局（FDA）首先于年批准将IFX用于治疗成人中至重度活动性CD及合并瘘管的CD，直至年才批准将其用于儿童。在应用于治疗CD的短短十几年里，IFX已体现出一定的治疗效果，但也暴露出一些潜在问题。
TNF-α是导致CD发病的一种重要细胞因子，有研究证实其在IBD黏膜上的表达增加[4,5]。过去研究者认为IFX治疗CD的原理在于其可以中和TNF-α的生物学活性，并且在进行IFX治疗后，局部炎症肠黏膜上表达产生TNF-α的细胞明显减少（50%）[6]。近年来的研究表明，IFX还可通过抗体依赖性毒性反应及补体依赖性毒性反应发挥作用[7]。
治疗效果评价
诱导缓解治疗
一项评估IFX治疗儿童CD有效性和安全性的随机、多中心、开放性研究（REACH研究），共纳入例患儿，在第0、2、6周给予IFX（5mg/kg）治疗后，88.4%的患儿得到有效的临床治疗[儿童CD活动指数（PCDAI）较基线至少下降15点），58.9%的患儿获得了临床缓解（PCDAI分数≤10分）[8]。目前已有很多关于IFX诱导缓解治疗的非随机、对照、小样本研究，但是由于这些研究在给药方式、对临床应答及缓解的定义、评价用药效果的时间点及是否协同用药方面存在差异，导致对这些研究结果进行比较存在难度[9]。总体上，这些研究均显示，将IFX用于大多数儿童CD的治疗是有效的，但是如果没有继续给予IFX进行维持治疗，疾病复发的状况非常普遍。此外，IFX在诱导黏膜愈合方面是有效的[10]。2项针对CD患儿的前瞻性研究表明，经IFX治疗后，大多数患儿内镜下及组织学表现均有明显改善[11,12]。
维持缓解治疗
已有随机、双盲、安慰剂对照研究证实，将IFX用于成人CD的诱导缓解是有效的。在儿童中，目前尚未开展相关的随机、双盲、安慰剂对照研究。在REACH研究中，将例儿童随机分为2组接受IFX维持治疗，即A组（间隔8周给药）和B组（间隔12周给药）。在治疗终点时（治疗第54周），A组患儿中56%获得了临床缓解（PCDAI分数≤10分），而B组患儿中仅24%得到临床缓解（P0.01）。该研究证实在应用IFX治疗儿童CD的维持缓解阶段，间隔8周给药优于间隔12周给药。在这项研究中，31%的患儿因丧失对药物的反应需要调整给药方式，调整策略包括上调每次药量至10mg/kg、将用药间隔时间缩短至8周或上述2者均采用。这些调整策略使75%的患儿重新获得了临床缓解[10]。另一项针对儿童活动性CD维持缓解治疗的随机开放性研究证实，按计划给药的策略优于按需给药[13]。在用药过程中需调整用药剂量及用药间隔时间以维持临床缓解[14]。综上所述，IFX在儿童CD的维持缓解治疗阶段是有效的，但须调整用药剂量或用药间隔以达到最佳临床疗效（维持临床缓解）。
目前公认的观点为，对于常规药物治疗无效或不耐受的中至重度CD患儿，可将IFX用于诱导缓解及维持治疗。推荐的给药方法如下：分别在0、2、6周给予IFX5mg/kg（诱导缓解治疗），对于临床有效者，继续间隔8周给药1次，作为维持缓解治疗[15]。为了延长临床缓解的持续时间，必要时需进行药物剂量及间隔时间的调整。
对合并瘘管及肠外表现CD的治疗
临床上瘘管的发生是应用IFX治疗CD的一项指征。Crandall等对REACH研究中合并有肛周疾病的31例CD患儿进行分析，其中22例患儿治疗初即合并有肛周疾病，而另外9例患儿则在治疗过程中出现肛周疾病。前者在接受了单剂IFX治疗后，9例患儿的肛周疾病得到了缓解，在治疗终点（治疗第54周），15例患儿得到了完全临床缓解，5例患儿得到部分缓解。治疗过程中出现肛周疾病的9例患儿，在接受IFX治疗的第54周，有7例患儿得到临床缓解，其余2例无临床应答。总体而言，IFX对于治疗合并瘘管的儿童CD是有效的[16]。
约30%IBD患儿合并至少一种以上肠外表现，可累及肌肉、骨骼、皮肤、眼睛及肝胆管的不同部位。将IFX用于治疗合并有坏疽性脓皮病、结节性红斑、原发性胆管炎合并胰腺炎、骨髓炎等的IBD可能有效。研究证实，IFX对治疗合并有坏疽性脓皮病及葡萄膜炎的儿童CD有效[17]。
生长发育障碍是儿童CD的一种常见合并症，可将恢复正常生长发育作为治疗成功的一项重要指标。目前认为长期营养不良及促炎性细胞因子的直接作用是造成CD患儿生长发育障碍的主要因素[18]。
有研究者发现，特别是在青春期前及青春期早期，应用IFX治疗儿童难治性CD可明显改善儿童身高增长速度及身高年龄的标准差水平（z值）[19]。REACH研究也表明应用IFX治疗对儿童线性增长有一定积极作用。骨龄至少落后1年患儿的z值在治疗第30周（SD提高0.3）和第54周（SD提高0.50）均有显著改善。Thayu等[20]认为，应用IFX治疗可以影响骨形成的生物学标记物。在IFX诱导缓解治疗期间，血清骨特异性碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原的氨基末端肽、尿胶原交联C末端肽有显著升高，并与治疗第54周时Z值改善有关。虽然，其他一些研究也显示Z值及身高生长速度显著提高[21,22,23,24]，但是Pfefferkorn[25]却认为，在患儿被最初诊断为CD的2年内，持续使用免疫抑制剂及IFX治疗，可使其表现出生长发育滞后。
提高营养水平、促进追赶生长是应用IFX治疗儿童CD的主要目标，特别是对于青春期前及青春期早期的患儿。因此，在随访这些患儿的过程中，应该常规进行生长发育指标的监测，上述指标无改善可以作为治疗失败的一项标准。目前大多数研究数据均支持在青春前期及青春期早期应用IFX治疗，对于合并生长发育障碍的患儿，该治疗具有恢复其正常生长水平的积极作用。
降阶梯治疗
Kugathasan等[26]评估了15例难治性CD患儿，在病程早期及病程晚期接受IFX治疗的不同临床效果。治疗初有14例患儿得到迅速有效的临床缓解。在这14例患儿中，6例患儿的病史短于2年，而另外8例患儿的病史长于2年。在治疗第10周，14例患儿的临床疗效无差异。而在治疗的第32周，所有病程长于2年的患儿都丧失了对药物的应答反应，而病程短于2年的患儿中仍有50%对药物有应答反应。在另一项类似的研究中，Lionetti等[27]报告了22例难治性CD及合并瘘管CD患儿的治疗效果，其中6例病程短于1年，而另外16例病程长于1年，在经过16周IFX治疗后，病程短的6例患儿较病程长患儿的PCDAI评分降低更为显著，而且病程短患儿的瘘管得到了更有效的治疗。以上研究证实，IFX治疗效果在病程短的患儿中更佳，该结果提示在对CD患儿进行治疗时，早期应用IFX治疗的效果优于晚期应用IFX治疗。
上述研究得出的结论促使了降阶梯治疗方法的产生。在对CD成人患者进行的研究中，有证据表明降阶梯治疗可以改变CD自然病程。然而，在对CD患儿的治疗中，有关降阶梯治疗的探索是有限的[28]。在2例个案报告中，将IFX分别作为患有CD的14岁男孩及12岁女孩的一线治疗。在接受了2剂IFX注射后即观察到很好的疗效，且疗效分别持续至5个月和7个月。近期韩国一项回顾性研究分析了3种不同治疗方法对36例新诊断为CD患儿的效果，随访2年，将36例患儿分为3组。A组（10例）患儿接受口服布地奈德诱导缓解，口服美沙拉秦维持缓解，B组（13例）患儿接受口服布地奈德及硫唑嘌呤治疗，C组（13例）患儿首先接受IFX诱导缓解，随后接受IFX及硫唑嘌呤维持缓解。随访1年后，3组患儿的疾病复发率（定义为PCDAI评分10分）有很大差异，A组与C组的复发率分别为80%及23%（P=0.），B组与C组的复发率分别为62%和23%（P=0.）。随访2年后，A、B、C三组的复发率分别为90%、77%和39%。这项研究的局限性为纳入的病例过少、回顾性数据分析及治疗效果评价有潜在偏倚[29]。
尽管这些有效的数据支持早期应用IFX可改变疾病的病程，但由于长期应用IFX存在潜在风险，因此这项结论尚需通过大样本量的前瞻性研究加以证实。
治疗中的问题
IFX的免疫原性
协同用药
IFX治疗的不良反应
小结
（此处内容略，具体请见全文）
