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学术荟萃蔡军肠道菌群与心血管疾病关
蔡军
中医院
主任医师，博士生导师。目前担任中医院高血压...
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人体内定植着超过万亿的微生物。从某种程度上来说，人类就是包含着人自身的细胞和微生物的“超级生物体”，人体和微生物的基因共同影响着人体的代谢及炎性反应特征。在位于肠道的众多种类的微生物中，只有极少数能被分离培养。宏基因组测序和代谢组学分析能帮助人们更好地研究和了解肠道菌群的结构和功能、宿主与肠道菌群的相互作用以及肠道菌群与某些特定疾病的发展相关的可能途径。本文将对肠道菌群和心血管疾病之间的关系的最新研究进展进行概述。
1肠道菌群与冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病是临床上最常见的心血管疾病之一，极大地危害着人类的健康。其最主要的病变机制是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化。大量的临床和基础的研究通过不同的方法，在不同的方面揭示了肠道菌群与动脉粥样硬化之间的相互作用及潜在的作用机制。
1.1慢性感染和炎性反应
炎性反应在动脉粥样硬化性疾病的发生和发展中起着十分重要的作用。感染与动脉粥样硬化之间的关系长期以来备受 动脉粥样硬化的患者与健康人群的肠道菌群结构存在着明显的差异。通过分析血浆、粪便和尿液等提取液中不同的生物代谢产物，不仅可以了解人类和肠道菌群之间共生关系，还能了解肠道菌群和人体疾病之间的关系。
1.2.1氧化三甲胺（trimethylamineN-oxide，TMAO）：富含磷脂酰胆碱，胆碱和左旋肉碱等成分的食物经胃肠道消化吸收转化为三甲胺（trimethylamine，TMA），三甲胺进一步氧化生成氧化三甲胺（TMAO）。
肠道微生物生成的TMAO等生物活性代谢产物会加快动脉粥样硬化发展，促进心血管事件的发生。研究人员对3种食物中脂质磷脂酰胆碱的代谢产物（胆碱、TMAO和甜菜碱）进行研究，发现其与心血管疾病发生的风险呈剂量依赖的相关性。动脉粥样硬化的易感小鼠（C57BL/6JApoE-/-）体内的巨噬细胞清道夫受体增加，造成胆固醇在细胞内的堆积，增加泡沫细胞的形成，进而引起动脉粥样硬化。相反，通过应用广谱抗生素来抑制肠道菌群可以减缓动脉粥样硬化的发展。此外，通过进行盲肠微生物移植可以改变食物诱导的TMAO的产生和动脉粥样硬化易感性。不仅是动物实验，对人群的观察结果同样说明了TMAO在动脉粥样硬化中的作用。对接受择期冠状动脉造影检查的患者进行3年的随访发现，人体TMAO水平的升高可增加主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevents，MACEs）的发生率[6]。这些结论随后被证实在不同人种的人群中同样成立。
左旋肉碱在红肉中含量丰富。摄入人体的左旋肉碱也是通过肠道菌群的代谢进一步产生TMAO。然而研究表明，在那些血浆左旋肉碱的水平升高的患者中，只有同时存在TMAO水平升高者，其心血管疾病和MACEs的发生率才会增加。在小鼠试验中证实，三甲胺丁内脂是左旋肉碱经肠道菌群代谢后形成的最主要的中间产物，它进一步在肝脏中转化为TMA。黄素单氧酶（flavinmono-oxygenase，FMO)家族，尤其是FMO3，参与将TMA转化为TMAO的过程。在胆固醇喂养的小鼠中，敲除FMO3可以改变胆汁脂质的分泌，同时降低肠道对胆固醇的吸收及肝脏产生氧化甾醇和胆固醇酯水平，刺激巨噬细胞加速胆固醇的逆向转运，从而调控了胆固醇的平衡。在胰岛素抵抗的小鼠中，敲除FMO3可以抑制代谢调控的关键转录因子FoxO1，从而彻底地阻止高血糖症、高脂血症和动脉粥样硬化的发展。
胆碱在微生物的作用下转化为TMA，在转化过程中需要胆碱TMA裂合酶的参与。该酶的活性与CutC和CutD关系密切。在高胆碱或高左旋肉碱饮食的小鼠中，应用模拟胆碱结构的3,3-二甲基-1-丁醇，可以抑制不同的微生物TMA裂解酶，从而减少TMA和TMAO的产生。
1.2.2胆汁酸代谢：肠道菌群通过影响胆汁酸代谢来影响动脉粥样硬化。胆汁酸是一种两亲性分子，它在肝脏内由胆固醇合成，通过与胆汁酸受体结合来调节血脂水平，进而影响动脉粥样硬化的发生和发展。在胃肠道的各种细菌和古细菌中均存在微生物胆汁盐水解酶(microbialbilesalthydrolas，BSH)，其活性存在差异，不同的BSH等位基因可能对体内胆汁新陈代谢和其下游反应有着不同的影响。在无菌小鼠胃肠道的克隆细菌BSH的表达可显著改变小鼠的血浆胆汁酸谱及局部和系统的基因表达谱，从而调节包括脂代谢(Pparγ,Angptl4)、胆固醇代谢(Abcg5/8)、胃肠道内稳态(RegIIIγ)及昼夜节律(Dbp,Per1/2)等的信号通路。在拥有正常肠道菌群的传统方法喂养的小鼠中，提高其BSH活性可以显著降低动脉粥样硬化的危险因素，包括体重增加、血清胆固醇水平和肝脏甘油三酯水平。
1.2.3其他代谢产物:原儿茶酸（protocatechuicacid，PCA）和GlcNAc-6-P：花青素广泛存在于各种有色的水果和蔬菜中。花青素能为人体的健康带来多种益处，它的抗动脉粥样硬化作用备受人们 最近的一项研究，综合应用代谢组学和宏基因组学的方法对59例冠心病患者和43名健康对照者的血浆和尿液样本进行分析，发现了包括GlcNAc-6-P和甘露醇等的一些其他的代谢产物的重要作用。通过分析肠道微生物的种类和其代谢产物的功能水平之间的关联，发现了梭状芽胞杆菌HGF2与GlcNAc-6-P之间，梭状芽胞杆菌HGF2、链球菌M、链球菌M与甘露醇之间的密切关联。以上这些肠道菌群的代谢产物及代谢途径充分地向我们揭示了其在动脉粥样硬化发生发展中起到的重要作用。
2肠道菌群与高血压高血压病作为脑卒中及冠心病发病和死亡的主要危险因素和最常见的心血管疾病之一，一直以来都是研究的热点。近年来，随着研究的不断深入，肠道菌群稳态失调在高血压病的发生和发展中的作用越来越受到 大量研究表明，肠道菌群稳态失调与高血压之间具有直接的相互关联性。在一项研究中，对自发性高血压和血管紧张素II灌注的大鼠模型的粪便样本进行分析发现，两组高血压大鼠模型均存在肠道菌群稳态的失调。应用同样的分析方法对一小组正常血压（±2mmHg；n=10）和高收缩压(±9mmHg；n=7)的患者进行研究，提示该组患者也存在肠道菌群稳态的失调。这种肠道菌群稳态的失调表现为：厚壁菌门与拟杆菌门（F/B）的比例增加，微生物的丰富性也显著降低；产生醋酸盐、丁酸盐的肠道细菌数目显著减少，而产生乳酸盐的细菌数目显著增加。此外，二甲胺四环素可以引起厚壁菌门与拟杆菌门比例回落，在降低血压的同时，矫正了肠道菌群的稳态失调。
另一项研究揭示了肠道菌群与血压调节之间存在的密切关系。在高盐饮食诱导大鼠的高血压模型中，人们应用16SrRNA基因测序的技术对盐敏感性与盐抵抗性大鼠的盲肠样本进行了研究，比较它们肠道微生物群落结构特征之间的差异。在高盐饮食条件的诱导下，在盐敏感性大鼠中，拟杆菌门的丰度和数目较盐抵抗大鼠显著增加；拟杆菌门中的S24-7菌科的丰度和厚壁菌门中韦荣球菌科的丰度，在盐敏感大鼠中均高于盐抵抗大鼠。
2.2短链脂肪酸（shortchainfattyacids，SCFAs）短链脂肪酸是肠道微生物发酵代谢产生的终产物 能够吸收进入体循环，主要包括醋酸盐，丙酸盐和丁酸盐。短链脂肪酸存在两个主要受体，嗅觉感受器受体Olfr78和G蛋白偶联受体Gpr41，这两种受体在短链脂肪酸的调控下，产生相互拮抗的作用。嗅觉感受器受体Olfr78激活后促进血压显著上升，而G蛋白偶联受体Gpr41激活后可降低血压。在结肠，肾脏，交感神经系统及血管等多种组织和细胞中被表达的G蛋白偶联受体Gpr41，会影响血压及体重增加。而肾小球旁器上表达的嗅觉感受器受体Olfr78介导了肾素释放。应用抗生素后，嗅觉感受器受体Olfr78敲除小鼠的肠道菌群的总体生物量减少，血压也随之升高；而野生型小鼠则没有这种改变。这表明，肠道菌群对与血压的影响和调节作用可能是基于遗传学的改变。
2.3阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea，OSA）
近期一项研究发现，当给予大鼠正常饮食条件时，阻塞性睡眠呼吸暂停模型对动物的血压并没有有影响。当给予高脂饮食诱导后，阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠模型的血压在7d后增加24mmHg，14d后增加29mmHg。该研究还发现，在高脂饮食诱导下的阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠模型中，其肠道内产生短链脂肪酸丁酸盐的细菌数目显著减少。将给予高脂饮食的阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠模型作为粪菌移植的供体，移植给正常饮食的血压正常的阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠后，引起了受体大鼠血压明显升高。这一研究结果表明，肠道菌群稳态失调可能是阻塞性睡眠呼吸暂停诱发高血压的直接致病因素。
2.4干预措施
多项人类的临床研究证实了食用益生菌在血压调控方面的作用。一项荟萃分析结果显示，与对照组相比较，食用益生菌的人群收缩压和舒张压分别降低了3.6±2.9mmHg（95%CI）和2.4±1.5mmHg（95%CI）。益生菌的降压作用在一定程度上间接支持了肠道微生物与高血压可能存在的因果关系。同样，有病例报道指出，抗生素治疗可产生持续数月的降低血压的作用，说明抗生素可能启动了潜在的血压调节机制。对行包括Roux-en-Y胃旁路术或结肠切除术的患者的研究显示，术后其出现高血压的情况明显减少，甚至会出现低血压，提示肠道菌群可能在其中起到了一定的作用。关于益生菌和抗生素对高血压的缓解效果目前只是初步的实验结果，在临床上想要真正实现通过摄取益生菌和应用抗生素来降血压，尚需大量前期研究证实，但其向我们所展示的治疗前景的确让人十分期待。
3肠道菌群与心力衰竭心力衰竭是各种类型的心血管疾病最终的共同转归，也是心血管疾病中最难解决的问题之一。心力衰竭的患者存在肠道菌群的改变，且前文提到的肠道菌群的代谢产物氧化三甲胺（TMAO）的水平，在心力衰竭患者中也有一定的意义。
3.1肠道菌群移位
慢性心力衰竭的患者存在肠缺血，肠道粘膜遭到破坏，肠道内微生物的成分发生改变，导致其进入血液循环的代谢产物也相应改变。这个过程可能会引起全身的炎症反应，使慢性心衰患者出现营养不良和恶病质。最近发表的一项研究，分析了60例营养良好的轻度较稳定的心衰患者及中重度患者，对受试者的粪便进行培养分析发现，与健康对照组相比，慢性心衰患者体内的空肠弯曲菌、志贺氏菌、沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌和念珠菌等致病菌数量显著增多。而且肠道通透性与右心房压力和C反应蛋白水平正相关，提示菌群移位加重慢性心衰程度。
3.2TMAO
心衰患者的血浆TMAO水平升高，而较高的TMAO水平预示着长期死亡风险增加，且与传统心血管危险因素及心肾功能指标一样，是一个独立危险因素。TMAO水平在急性及慢性心力衰竭患者中均有一定的意义。在一项纳入例稳定心衰患者的研究中，入选患者平均TMAO为5.0μmol/L，高于无心衰患者（3.5μmol/L；p0.）。血浆TMAO水平较高的患者死亡风险增加3.4倍。校正传统心血管危险因素和BNP后，TMAO水平的升高依然预示着5年死亡率的增加。另一项近期的研究，以急性心衰入院的患者为研究对象，对例血浆样本的TMAO的浓度进行分析，并评估了其与住院期间死亡率（72例）、全因死亡率（死亡，例）以及在一年内因心衰死亡或再入院的总的发生率（死亡/心衰，例）之间的关联性。TMAO可以为因急性心衰入院患者的住院期间死亡率危险分层提供更多的信息，而且升高的TMAO水平提示患者的预后不良。
4结论大量的研究结果证实，肠道菌群参与冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压和心力衰竭等疾病的发生和发展，甚至在其中起重要作用。这些心血管疾病反过来也影响着肠道菌群的结构和功能。除了传统的培养方法，宏基因组和代谢组学这些更先进的技术成为研究人类肠道菌群的重要手段。大量的研究观察到了肠道菌群与心血管疾病之间的关系并提出各种潜在的作用机制，特别是代谢途径等机制。更好的理解人类肠道菌群和其自身的关系，可以在目前临床传统药物治疗的基础上为心血管疾病患者提供更多的潜在的治疗方法，如调整饮食，益生菌和抗生素的合理应用，甚至粪便移植等；为数量众多的心血管疾病患者在预防和治疗上带来更多的可能性。
作者：王燕蔡军
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