曹倩靳津课题组Immunity发文揭示硒

年8月2日，浙江大学医院消化内科曹倩课题组和浙江大学生命科学研究院靳津课题组合作在免疫学Immunity发表题为MultiomicsanalysesrevealacriticalroleofseleniumincontrollingTcelldifferentiationinCrohn’sdisease的研究论文，首次系统解析了中国初诊未治疗炎症性肠病(Inflammatoryboweldisease,IBD)患者的结肠免疫细胞图谱和代谢微环境特征，分析比较了IBD两种疾病亚型，即克罗恩病(Crohn’sdisease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis,UC)的免疫-代谢模式差异，深入阐明了CD结肠中独特的含硒代谢物改变塑造黏膜T细胞免疫应答模式的机制。

炎症性肠病是一种主要累及胃肠道的的慢性非特异性炎症性疾病，主要包括两个临床亚型，即克罗恩病和溃疡性结肠炎。近年来IBD在发展中国家的发病率呈快速增长的趋势，预计到年我国IBD患者数目将达到万以上。免疫应答失衡是IBD重要的致病因素之一。过去的研究多采用不同药物治疗后的患者样本进行研究，我们对疾病早期未治疗时的中国CD或UC患者的肠道免疫细胞的特征性功能或表达谱仍缺乏系统性研究，如这两类肠病中免疫细胞亚群有哪些差异，是否存在新型的病理特异性的亚群，它们特异性的诱导产生机制是什么，这些问题都尚未充分研究。既往研究表明CD和UC患者T细胞应答模式存在差异，可能涉及不同的生物学机制，我们对此的认识仍十分有限。T细胞的分化及其功能受到多种因素的调控，包括细胞因子、趋化因子、肠道中的微生物等。最新的研究表明，代谢物在T细胞的活化、增殖和分化过程中也发挥着重要的作用。硒是人体必需的的一种微量元素，多种硒蛋白参与了ROS清除及氧化还原代谢过程。然而，硒蛋白如何调控IBD炎症状态下的T细胞功能仍有待探索。

针对上述科学问题，该合作团队首先利用单细胞转录组测序和代谢组解析了中国健康人、初诊未治疗CD和UC患者的结肠免疫细胞图谱和代谢微环境特征，发现CD患者中存在一群独特的类似1型辅助性T细胞(Th1-likecell)，而UC患者中存在一群类似辅助性T细胞17细胞(Th17-likecell)，代谢组研究分别鉴定出了92种和种在CD和UC中特异性变化的代谢物。通过体外分化实验对其中35种代谢物进行功能筛选，作者发现了一些可以调控特定疾病中T细胞亚群分化的代谢物，如在CD患者结肠中特异性减少的含硒代谢物可以调控Th1细胞的分化，在T细胞体外分化体系中补充硒可以显著抑制Th1细胞的分化。深入的机制研究发现，硒元素主要通过硒蛋白W(SelenoproteinW,SELW)调控一碳代谢和嘌呤补救途径介导活性氧(ReactiveOxygenSpecies,ROS)清除，从而影响NF-κB信号通路的活化，抑制IFN-γ的产生。T细胞过继转移肠炎模型显示，缺硒的肠炎小鼠补充硒后可缓解肠道炎症，减少结肠固有层的Th1细胞。临床研究进一步证实缺硒的CD病人口服补充硒制剂后可促进症状的改善及肠道炎症的恢复。

该研究系统解析了初诊CD和UC的结肠黏膜免疫细胞组成及代谢改变，阐明了代谢物调控特定疾病亚型免疫应答模式的机制，进而提出补充硒制剂能够通过抑制Th1细胞分化来抑制CD的肠道炎症。该研究成果对于全面理解CD和UC的发病机制差异、开发靶向特定疾病的治疗策略有重要的科学意义和临床价值。

图1本课题的工作模型

浙江大学医院消化内科主任、炎症性肠病中心曹倩教授和浙江大学医院消化内科双聘教授、浙江大学生命科学研究院资深研究员靳津教授是本文的共同通讯作者，浙江大学医院博士研究生黄灵洁、浙江大学生命科学研究院博士研究生毛信韬和东南大学副研究员李异媛为本文的共同第一作者。浙江大学医院为第一完成单位。该研究工作获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江省重点研发计划的支持和资助。

图2文章作者合影

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